[发明专利]IDO抑制剂

摘要

本发明提供根据式(I)或(II)的化合物，及包含这些化合物的药物组合物，其中R¹、R⁴和R⁵见本发明中的定义。此类化合物和组合物可用于调节吲哚胺-2，3-双加氧酶的活性；治疗由吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)介导的免疫抑制；治疗可受益于抑制吲哚胺-2，3-双加氧酶的酶活性的医学状况；提高施用抗癌药物进行抗癌治疗的有效性；治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制；及治疗与传染性疾病有关的免疫抑制。

主权项

1.下式的化合物，其互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R¹为氢原子、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或-(C₁-C₆)烷基-R^B1，其中R^B1为R^B2、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团被1、2、3或4个R^B2基团取代，其中各R^B2独立为卤素、氰基、硝基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、-OR、-SR、-NR₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-S(O)R、-S(O)₂R、-S(O)OR、-S(O)₂OR、-S(O)NR₂、-S(O)₂NR₂、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)R  、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)S(O)R或-N(R)S(O)₂R；及R⁵为(i)其中R¹¹是氢原子、R²⁰或R⁴⁰，其中R⁴⁰为-OR、-SR、-NR₂、-C₁-C₆烷基-R^A1、-Q-C₁-C₆烷基-R^A1、-C₁-C₆烷基-Q-R^A1、-Q-C₁-C₆烷基-Q-R^A1、-C₁-C₆烷基-Q-(C₁-C₆)烷基-R^A1、-Q(C₁-C₆)烷基-Q-(C₁-C₆)烷基-R^A1或-Q(C₁-C₆)烷基-Q-(C₁-C₆)烷基-QR^A1，其中各Q独立为-C(R^A2)₂-、-O-、-N(R^A2)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)N(R^A2)-、-N(R^A2)C(O)-、-C(O)O-或-OC(O)-，其中各R^A2独立为氢原子、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基； R^A1为R^A3、C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷基-R^A3、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团被1、2、3或4个R^A3基团任选取代，其中各R^A3独立为卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR₂、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-S(O)R、-S(O)₂R、-S(O)OR、-S(O)₂OR、-S(O)NR₂、-S(O)₂NR₂、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)₂R、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自被1、2、3或4个各自独立为R³⁰或-C₁-C₆烷基-R³⁰的基团任选取代，其中R³⁰为卤素、氰基、硝基、-OR¹¹、-SR¹¹、-N(R¹¹)₂、-C(O)OR¹¹、-C(O)N(R¹¹)₂、-C(O)R¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂R¹¹、-S(O)OR¹¹、-S(O)₂OR¹¹、-S(O)N(R¹¹)₂、-S(O)₂N(R¹¹)₂、-OC(O)R¹¹、-OC(O)OR¹¹、-OC(O)N(R¹¹)₂、-N(R¹¹)C(O)R¹¹、-N(R¹¹)C(O)OR¹¹、-N(R¹¹)C(O)N(R¹¹)₂、-N(R¹¹)S(O)R¹¹、-N(R¹¹)S(O)₂R¹¹、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基，其中各R¹¹独立为氢原子、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₃-C₈环烷基(C₁-C₆)烷基、杂环基(C₁-C₆)烷基、芳基(C₁-C₆)烷基或杂芳基(C₁-C₆)烷基，或R^A1和R^A2在与同一碳原子相连时共同形成＝C₃-C₈环烷基或＝杂环基，其中环烷基和杂环基被1、2、3或4个各自独立为以下基团的基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-NR₂、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)₂R、-S(O)OR、-S(O)₂OR、-S(O)NR₂、-S(O)₂NR₂、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)R  、-N(R)C(O)OR  、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)S(O)R、-N(R)S(O)₂R、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基； R¹³为氢原子或-SH；及R¹²、R¹⁴和R¹⁵各自独立为氢原子或R²⁰或R¹⁴和R¹⁵与其连接的原子共同形成稠合的苯基、稠合的5元或6元单环杂芳基、稠合的5元或6元单环环烷基、稠合的5元或6元单环环烯基或稠合的5元或6元杂环基，各稠环被1、2、3或4个R²⁰基团任选取代；或(ii)R⁵为被一个R⁴⁰基团任选取代并被1、2或3个各自独立为R²⁰的基团任选取代的杂芳基；各R²⁰独立为卤素、氰基、-OR、-SR、-NR₂、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-N(R)S(O)₂R、-C(O)R₂、-S(O)R、-S(O)₂R、-S(O)OR、-S(O)₂OR、-S(O)NR₂、-S(O)₂NR₂、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)S(O)R、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₃-C₈环烷基(C₁-C₆)烷基、杂环基(C₁-C₆)烷基、芳基(C₁-C₆)烷基、杂芳基(C₁-C₆)烷基、-C₁-C₆烷基-R^A1、-Q-C₁-C₆烷基-R^A1、-C₁-C₆烷基-Q-R^A1、-Q-C₁-C₆烷基-Q-R^A1、-C₁-C₆烷基-Q-(C₁-C₆)烷基-R^A1、-Q(C₁-C₆)烷基-Q-(C₁-C₆)烷基-R^A1或-Q(C₁-C₆)烷基-Q-(C₁-C₆)烷基-QR^A1，其中各R独立为氢原子或R²，其中R²为C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₃-C₈环烷基(C₁-C₆)烷基、杂环基(C₁-C₆)烷基、芳基(C₁-C₆)烷基或杂芳基(C₁-C₆)烷基，其中烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各自被1、2、3或4个各自独立为以下基团的基团任选取代：卤素、氰基、硝基、-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(O)OR¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-C(O)R¹⁰、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-S(O)OR¹⁰、-S(O)₂OR¹⁰、-S(O)N(R¹⁰)₂、-S(O)₂N(R¹⁰)₂、-OC(O)R¹⁰、-OC(O)OR¹⁰、-OC(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)C(O)R¹⁰、-N(R¹⁰)C(O)OR¹⁰、-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)₂、-N(R¹⁰)S(O)R¹⁰、-N(R¹⁰)S(O)₂R¹⁰、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆ 卤代烷基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中各R¹⁰独立为氢原子、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C₃-C₈环烷基(C₁-C₆)烷基、杂环基(C₁-C₆)烷基、芳基(C₁-C₆)烷基或杂芳基(C₁-C₆)烷基，条件为：(i)R¹不是-(CH₂)_3-4-NH₂、-(CH₂)_1-2-C(O)NH₂、-(CH₂)_2-3-C(O)N(H)CH₃、-(CH₂)_1-2N(H)C(O)CH₃、-(CH₂)₂-OH或-(CH₂)₃-硫吗啉基；及(ii)当R¹为氢原子或C₁-C₅烷基时，则R¹¹为R⁴⁰和R⁴⁰不是羟基、氨基酸、硫醇、C₁-C₃烷氧基或苯甲氧基；(iii)所述化合物不是1-苄基-5-苯基-1H-咪唑；1-(2-苯乙基)-5-苯基-1H-咪唑；1-(2-氨基乙基)-5-苯基-1H-咪唑；1-(2-乙氧基羰基乙基)-5-苯基-1H-咪唑；2-(2-(1H-咪唑-5-基)苯氧基)乙胺；4-(2-(三氟代甲氧基)苯基)-1H-咪唑；1H，1′H-[2，4′]双咪唑-4-腈；2，6-二氯-3-(1H-咪唑-5-基)-4-苯基喹啉；2-氯代-3-(1H-咪唑-5-基)-4-苯基喹啉-6-腈；3-(1H-咪唑-4-基)-4-(苯磺酰)-1，2，5-噁二唑；3-(4-(1H-咪唑-4-基)-1，2，5-噁二唑基-3-基氧)-N，N-二甲基丙-1-胺；3-氨基-4-基-7-(1H-咪唑-4-基)-苯并[b]噻吩-2-甲酰胺；4-(1H-咪唑-4-基)-吡啶；4-(3-吡啶基)-1H-咪唑；4-苯并[b]噻吩-4-基-1H-咪唑；4-三氟甲基-1H，1′H-[2，4′]联咪唑；5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-(1H-咪唑-5-基)-1H-苯并咪唑；6-(1H-咪唑-4-基)-5-甲氧基-吡啶-2-羧酸；6-(1H-咪唑-4-基)-5-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲酯； 6-氯代-3-(1H-咪唑-5-基)-4-苯基喹啉-2(1H)-酮；乙基-[4-(1H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基]-胺；[3-(1H-咪唑-4-基)-苯氧基]-醋酸甲酯；(4-苯甲氧基-苯基)-(6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-喹唑啉-4-基)-胺；5-(1H-咪唑-4-基)-1H-吲唑-3-胺；及(4-溴代-2-氯代-苯基)-[4-氟代-6-(3H-咪唑-4-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-胺；乙基-3-[7-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]脲；[5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-苯并呋喃-7-基甲基]-(2S-苯基-哌啶-3S-基)-胺；1-丁基-5-[2-((E)-3，7-二甲基-辛-2，6-双烯氧基)-苯基]-1H-咪唑；以及5-(2-烯丙氧基-苯基)-1-异丁基-1H-咪唑。