[发明专利]喹啉或异喹啉取代的P2X7拮抗剂

摘要

本发明涉及具有P2X7拮抗性能的新颖的式(I)化合物，包含这些化合物的药物组合物，制备这些化合物的化学方法和它们在动物(尤其人)中治疗或预防与P2X7受体活性有关的疾病中的用途。

主权项

1.式(I)化合物或其可药用酸加成盐、或其溶剂合物：包括其任何立体化学异构形式，其中n是整数1、2或3；m是整数1、2或3；p是整数1或2；R³是氢、卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；X代表O、S、SO₂、CR⁴R⁵或NR⁶；其中R⁴和R⁵各自彼此独立地选自氢、卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或芳基；其中R⁶是氢、苯基、-CO-R⁷或-CO-O-R⁷，其中R⁷是C_1-6烷基或氨基；R¹是选自吡啶基或嘧啶基的杂环，其中所述杂环被一个或两个各自彼此独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、多卤代C_1-4烷基、苯基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基氧基、C_3-6环烷基C_1-4烷氧基或NR⁸R⁹；其中R⁸和R⁹彼此独立地选自氢、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_3-6环烷基，以及其中R⁸和R⁹可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，其任选被一个或两个各自彼此独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素、羟基或C_1-4烷基羰基的取代基取代；R²是选自喹啉基或异喹啉基的杂环，其中所述杂环被一个或两个各自彼此独立地选自以下的取代基取代：氢、卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基氧基、多卤代C_1-4烷基、NR¹⁰R¹¹和OR¹²；其中R¹⁰和R¹¹彼此独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、多卤代C_1-4烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、N-(1，5-二氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一烷-9-基)、N-(1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)、N-(2，6-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基)和被一个或两个选自以下的取代基取代的C_1-6烷基：羟基、卤素、芳基¹、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、羟基羰基、C_1-4烷基磺酰氨基、C_3-6环烷基磺酰氨基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡啶基、吗啉基、氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基、被C_1-4烷基取代的氨基，所述C_1-4烷基被羟基取代；且其中R¹⁰和R¹¹可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、N-[1，4]-氧氮杂环庚烷基、吗啉基、N-(2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基)、6-乙酰基-2，6-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷-2-基、2-(四氢-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-基)、2-(2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基)、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、2-(2，6-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)、1-(1-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)、N-(3-乙酰氨基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)、N-[1，4]-二氮杂环庚烷基、2-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)、2-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)、2-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)、2-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)或2-(3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基)、1-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基环；其可以任选被一个或两个各自彼此独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷氧羰基、C_1-4烷氧基羰基氨基、被羟基取代的C_1-6烷基；三氟甲基、氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基、氨基、单或二(C_1-4烷基)氨基、三氟甲基、N-(2-氧代-吡咯烷-1-基)、2，4-二氢-[1，2，4]三唑酮-5-基、C_1-4烷基羰基氨基、2，4-二氢-[1，2，4]三唑酮-4-基、(C_1-4烷基羰基)(C_1-4烷基)氨基、三氟甲基羰基氨基、羟基羰基、甲基磺酰氨基、氨基羰基；其中R¹²是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或被氨基取代的C_1-6烷基、C_3-6环烷基、三氟甲基、三氟乙基、四氢呋喃基、N-(1-甲基吡咯烷基)、N-(5-氧代-吡咯烷-2-基)或吡啶基；芳基是苯基或被一个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或羟基；芳基¹是苯基或被一个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或羟基。