[发明专利]用于治疗癌症和神经退行性疾病的生物活性化合物

摘要

本发明提供了用于治疗多种不良状况(如癌症和包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病)的生物活性化合物。发现本文中公开的化合物在涉及这些病症的生物测定中表现出生物活性。本发明提供了药物组合物、组合及其合成方法、以及在治疗所述疾病中使用所述化合物、组合物和组合的方法。

主权项

1.式(I)的化合物：其中虚线指可以存在或不存在的键；R和R′在每次出现时独立地为H或(C₁-C₈)烷基，其中任何烷基任选地被下述基团单取代或独立地多取代：OR、卤素、氰基、OC(O)R、OC(O)OR、CO₂R、NRR′、C(O)NRR′、N(R)C(O)R′、氧代、OC(O)NRR′、SR、S(O)R、S(O)₂R、S(O)₂OR、或者SO₂NRR′烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Z取代；其中所述烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子可被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R和R′可以与它们键合的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其中所述杂环或杂芳基环还可包含1-3个O、N、S、S(O)或S(O)₂杂原子，且被0-4个Z基团取代，其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可被0-4个Z取代；R¹包括H、卤素、NRR′或OR；或者包括(C₁-C₆)烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基，其中任一个可以任选地被氧代、CO₂R、杂环基、芳基、OR、NRR′或SR取代；R²包括(C(R″)₂)_n，其中n为0-3，其中R″在每次出现时独立地为H、烷基、卤素、卤代烷基、OR或NRR′，或者两个R″与它们键合的碳原子一起包含羰基；R³包括烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-5个Z基团取代，R⁴包括H、烷基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、芳基、杂芳基被0-4个Z取代；条件是当具有R⁵或R⁶的C-6碳原子和相邻的N-5氮原子之间存在双键时，R⁴不存在；和其中R⁵和R⁶可以与它们键合的碳原子一起形成羰基，或者R⁷和R⁸可以与它们键合的碳原子一起形成羰基，或者以上两种情况同时存在，或者R⁵和R⁶与它们键合的碳原子以及R⁷和R⁸与它们键合的碳原子都不形成羰基；其中R⁵、R⁶、R⁷或R⁸，当存在时，各自独立地包括氢或(C₁-C₆)烷基，其中任何烷基被0-4个Z取代；其中非羰基内的碳原子可以具有单个取代基且与相邻的氮原子以双键键合，或者可以具有两个取代基且与相邻的氮原子以单键键合；或者式(II)的化合物：其中R和R′在每次出现时独立地为H或(C₁-C₈)烷基，其中任何烷基任选地被下述基团单取代或独立地多取代：OR、卤素、氰基、OC(O)R、OC(O)OR、CO₂R、NRR′、C(O)NRR′、N(R)C(O)R′、氧代、OC(O)NRR′、SR、S(O)R、S(O)₂R、S(O)₂OR、或者SO₂NRR′烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Z取代；其中所述烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子可被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R和R′可以与它们键合的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其中所述杂环或杂芳基环还可包含1-3个O、N、S、S(O)或S(O)₂杂原子，并且被0-4个Z基团取代，其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可以被0-4个Z取代；R¹包括H、卤素、NRR′或羟基；或者包括(C₁-C₆)烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基，其中任一个可以任选地被氧代、CO₂R、杂环基、芳基、OR、NRR′或SR取代；R²包括(C(R″)₂)_n，其中n为0-3，其中R″在每次出现时独立地为H、烷基、卤素、卤代烷基、OR或NRR′，或者两个R″与它们键合的碳原子一起包含羰基；R³包括烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-5个Z基团取代，R⁴包括H、烷基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、芳基、杂芳基被0-4个Z取代；条件是当具有R⁵或R⁶的碳原子和相邻的氮原子之间存在双键时，R⁴不存在；X¹包括C或N，条件是当X¹为N时，R⁹不存在；和R⁹包括H、芳基或烷基，其中任何芳基或烷基被0-4个Z取代，其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R0C(O)R′或CONRR′；或者式(III)的化合物：其中Y¹为O或S；R和R′在每次出现时独立地为H或(C₁-C₈)烷基，其中任何烷基任选地被下述基团单取代或独立地多取代：OR、卤素、氰基、OC(O)R、OC(O)OR、CO₂R、NRR′、C(O)NRR′、N(R)C(O)R′、氧代、OC(O)NRR′、SR、S(O)R、S(O)₂R、S(O)₂OR、或者SO₂NRR′烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Z取代；其中所述烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子可被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R和R′可以与它们键合的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其中所述杂环或杂芳基环还可包含1-3个O、N、S、S(O)或S(O)₂杂原子，并且被0-4个Z基团取代，其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可被0-4个Z取代；R¹包括H、卤素、NRR′或羟基；或者包括(C₁-C₆)烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基，其中任一个可以任选地被氧代、CO₂R、杂环基、芳基、OR、NRR′或SR取代；R²包括(C(R″)₂)_n，其中n为0-3，其中R″在每次出现时独立地为H、烷基、卤素、卤代烷基、OR或NRR′，或者两个R″与它们键合的碳原子一起包含羰基；R³包括烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-5个Z基团取代；R¹⁰和R¹¹各自独立地为H、烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中任何烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基被0-4个Z取代；其中任何芳基、环烷基、杂环基或杂芳基可以稠合至被0-4个Z取代的五至七元碳环或杂环；或者，R¹⁰和R¹¹与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的任选取代的碳环或杂环；其中标有Z、E的双键可以是Z构型或E构型，或者其混合物；或者式(IV)的化合物：其中R²²和R²³在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者R²²和R²³可以与它们键合的氮原子一起形成被0-4个Z取代的杂环；其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可被0-4个Z取代；R²⁴为H、卤素、烷基、卤代烷基、OR、NRR′、硝基或氰基；R²⁵和R²⁶在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R²⁵和R²⁶可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；R²⁷和R²⁸在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R²⁷和R²⁸可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；R²⁹为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R²⁹包括式R²-R³的基团；或者，式(V)的化合物：其中R²²和R²³在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R²²和R²³可以与它们键合的氮原子一起形成被0-4个Z取代的杂环；其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可被0-4个Z取代；R²⁴为H、卤素、烷基、卤代烷基、OR、NRR′、硝基或氰基；R²⁹为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R²⁹包括式R²-R³的基团；R³⁰和R³¹在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R³⁰和R³¹可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；R³²和R³³在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R³²和R³³可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；或者，式(VI)的化合物其中R²²和R²³在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R²²和R²³可以与它们键合的氮原子一起形成被0-4个Z取代的杂环；其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可以被0-4个Z取代；R²⁴为H、卤素、烷基、卤代烷基、OR、NRR′、硝基或氰基；R²⁹为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R²⁹包括式R²-R³的基团；R³⁴和R³⁵在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R³⁴和R³⁵可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；或者，式(VII)的化合物其中R²²和R²³在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R²²和R²³可以与它们键合的氮原子一起形成被0-4个Z取代的杂环；其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可以被0-4个Z取代；R²⁴为H、卤素、烷基、卤代烷基、OR、NRR′、硝基或氰基；R²⁹为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R²⁹包括式R²-R³的基团；R³⁶和R³⁷在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R³⁶和R³⁷可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；X为CR³⁸R³⁹或NR⁴⁰，其中R³⁸和R³⁹在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R³⁸和R³⁹可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；和R⁴⁰为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者式(VIII)的化合物R和R′在每次出现时独立地为H或(C₁-C₈)烷基，其中任何烷基任选地被下述基团单取代或独立地多取代：OR、卤素、氰基、OC(O)R、OC(O)OR、CO₂R、NRR′、C(O)NRR′、N(R)C(O)R′、氧代、OC(O)NRR′、SR、S(O)R、S(O)₂R、S(O)₂OR、或者SO₂NRR′烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Z取代；其中所述烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子可被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者，R和R′可以与它们键合的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其中所述杂环或杂芳基环还可包含1-3个O、N、S、S(O)或S(O)₂杂原子，并且被0-4个Z基团取代，其中Z在每次出现时独立地包括(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO₂R、硝基、SO₂R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可被0-4个Z取代；R¹包括H、卤素、NRR′或羟基；或者包括(C₁-C₆)烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基，其中任一个可以任选地被氧代、CO₂R、杂环基、芳基、OR、NRR′或SR取代；R²包括(C(R″)₂)_n，其中n为0-3，其中R″在每次出现时独立地为H、烷基、卤素、卤代烷基、OR或NRR′，或者两个R″与它们键合的碳原子一起包含羰基；R³包括烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-5个Z基团取代；R⁴¹和R⁴²在每次出现时独立地为H、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₉)环烷基、(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)₂的杂原子替代；或者式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物中任何化合物的任何盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体或前药。