[发明专利]鞘氨醇磷酸酯受体的新调节剂

摘要

本文提供了活化亚型1鞘氨醇-1-磷酸酯受体的化合物。某些化合物相对于亚型3鞘氨醇-1-磷酸酯受体选择性地活化亚型1受体。提供了本发明的化合物在治疗其中在医学上需要S1P1的活化、激动、抑制或拮抗的不良状况中的应用和方法。

主权项

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体、水合物或溶剂合物：其中虚线表示可以存在单键或双键，条件是在包含A¹，A²和A³的环中存在两个双键和三个单键；A¹，A²和A³各自独立地为C或O，或为N，此时该N通过双键和单键与两个相邻的环原子键合，或为NR，此时该NR中的N通过两个单键与两个相邻的环原子键合，其中R为H或(C₁-C₆)烷基；条件是A¹，A²和A³中不超过一个为C，并且A¹，A²和A³中至少一个为N或NR；条件是A¹，A²和A³中仅一个为O；L¹和L²各自独立地为键；(CHR′)_n，其中R′为H或(C₁-C₆)烷基，并且n为1，2或3；或选自由噻吩基、苯基、呋喃基或苯并噻吩基组成的组的杂芳基，并且其中所述杂芳基被0-3个J取代；J在每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、OR′、OC(O)N(R′)₂、CN、CF₃、OCF₃、CHF₂、NO₂、R′、O、S、C(O)、S(O)、亚甲二氧基、亚乙二氧基、N(R′)₂、N(R′)CH₂CH₂OR′、SR′、SOR′、SO₂R′、SO₂N(R′)₂、SO₃R′、C(O)R′、C(O)C(O)R′、C(O)CH₂C(O)R′、C(S)R′、C(O)OR′、OC(O)R′、OC(O)OR′、C(O)N(R′)₂、OC(O)N(R′)₂、C(S)N(R′)₂、(CH₂)_0-2NHC(O)R′、(CH₂)_0-2N(R′)₂、(CH₂)_0-2N(R′)N(R′)₂、N(R′)N(R′)C(O)R′、N(R′)N(R′)C(O)OR′、N(R′)N(R′)CON(R′)₂、N(R′)SO₂R′、N(R′)SO₂N(R′)₂、N(R′)C(O)OR′、N(R′)C(O)R′、N(R′)N(R′)、N(R′)C(S)R′、N(R′)C(O)N(R′)₂、N(R′)C(S)N(R′)₂、N(COR′)COR′、N(OR′)R′、C(＝NH)N(R′)₂、C(O)N(OR′)R′或C(＝NOR′)R′，其中两个J基团一起可以形成环；其中R′在每次出现时独立地为氢或烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基被0-3个J取代；或其中两个R′基团与它们键合的氮原子或两个相邻的氮原子可以一起形成被0-3个J取代的(C₃-C₈)杂环基；其任选地还包含1-3个另外的选自由O、N、S、S(O)和S(O)₂组成的组的杂原子；R⁵为单环或二环环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；它们每一个均被0-5个J取代，其中任一个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可以与一个或多个另外的环烷基、芳基、杂环基、杂芳基环稠合、桥连或处于螺构型，它们中的任一个可以是单环的、二环的或多环的、饱和的、部分不饱和的或芳族的，并且它们中的任一个被0-5个J取代；R⁶为环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一环烷基、芳基、杂环基或杂芳基独立地被J、(C₁-C₆)烷基，(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₁-C₆)卤代烷基、羟基、卤素、(C₁-C₆)卤代烷氧基、环烷基(C₁-C₆)烷基、杂环基(C₁-C₆)烷基、芳基(C₁-C₆)烷基、杂芳基(C₁-C₆)烷基、OR³单-或多-取代，其中R³包括H或(C₁-C₆)烷基或NR⁴₂，其中每个R⁴独立地包括H或(C₁-C₆)烷基或其中两个R⁴基团与它们键合的氮原子一起形成(C₃-C₈)杂环基，所述(C₃-C₈)杂环基任选地进一步包括1-3个选自由N、O、S、S(O)和S(O)₂组成的组的杂原子；或R⁴是任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；其中任一烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、R³、R⁴、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可以进一步被J取代；并且条件是适用(i)、(ii)、(iii)或(iv)：(i)L¹为键或(CHR′)_n并且R⁵为二环环系部分，其任选地被0-5个J取代，其中所述二环环系部分是a-i至a-xxviii中的任一个，其中波形线表示连接点：条件是当R⁵为a-xvii或a-xix时，L²为键或(CHR′)_n；(ii)L¹和L²各自独立地为键或(CHR′)_n；R⁵为任选地被0-3个J¹取代的6元杂芳基环系部分，其中J¹为OR′、CF₃、Cl、Br、F、CN、O(C₁-C₆)烷氧基、O(C₁-C₆)环烷氧基、烷基、或N(R′)₂，并且其中所述6元杂芳基环系部分为b-i至b-xiii中任一个，其中波形线表示连接点：(iii)L¹为键或(CHR′)_n，且L²为被0-3个J取代的杂芳基，其中所述杂芳基为c-i或c-ii，其中波形线表示连接点：或(iv)L¹为键或(CHR′)_n，且L²为键或(CHR′)_n或被0-5个J取代的苯基；并且R⁵和R⁶独立地选自苯基或杂芳基，它们各自任选地被0-5个J取代；条件是如果L²为键并且R⁵和R⁶均为苯基，则R⁵被4-CN、3-烷基-NHR’、3-烷基-OR′、4-烷基-OR′或2，3-二烷基中的至少一个取代，并且R⁶至少被4-OR′取代；条件是当适用(ii)、(iii)或(iv)时，式(I)化合物不是下列之一：