[发明专利]11β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂

摘要

本发明涉及式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Io1、Io2、Io5、Ip1、Ip3的新型化合物，其药学上可接受的盐，及其药物组合物，其可用于与调节或抑制哺乳动物中11β-HSD1相关的疾病的治疗。本发明进一步涉及新型化合物的药物组合物以及使用它们减少或控制细胞中皮质醇的生成或抑制细胞中可的松到皮质醇的转化的方法。

主权项

1.一种由以下结构式代表的化合物其中R¹为(a)不存在或(b)选自(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₁-C₃)烷氧基(C₁-C₃)烷氧基或(C₁-C₃)烷氧基(C₁-C₃)烷基和任选被至多4个独立地选自以下的基团取代：氟、氰基、氧代、R⁴、R⁴O-、(R⁴)₂N-、R⁴O₂C-、R⁴S、R⁴S(＝O)-、R⁴S(＝O)₂-、R⁴C(＝O)NR⁴-、(R⁴)₂NC(＝O)-、(R⁴)₂NC(＝O)O-、(R⁴)₂NC(＝O)NR⁴-、R⁴OC(＝O)NR⁴-、(R⁴)₂NC(＝NCN)NR⁴-、(R⁴O)₂P(＝O)O-、(R⁴O)₂P(＝O)NR⁴-、R⁴OS(＝O)₂NR⁴-、(R⁴)₂NS(＝O)₂O-、(R⁴)₂NS(＝O)₂NR⁴-、R⁴S(＝O)₂NR⁴-、R⁴S(＝O)₂NHC(＝O)-、R⁴S(＝O)₂NHC(＝O)O-、R⁴S(＝O)₂NHC(＝O)NR⁴-、R⁴OS(＝O)₂NHC(＝O)-、R⁴OS(＝O)₂NHC(＝O)O-、R⁴OS(＝O)₂NHC(＝O)NR⁴-、(R⁴)₂NS(＝O)₂NHC(＝O)-、(R⁴)₂NS(＝O)₂NHC(＝O)O-、(R⁴)₂NS(＝O)₂NHC(＝O)NR⁴-、R⁴C(＝O)NHS(＝O)₂-、R⁴C(＝O)NHS(＝O)₂O-、R⁴C(＝O)NHS(＝O)₂NR⁴-、R⁴OC(＝O)NHS(＝O)₂-、R⁴OC(＝O)NHS(＝O)₂O-、R⁴OC(＝O)NHS(＝O)₂NR⁴-、(R⁴)₂NC(＝O)NHS(＝O)₂-、(R⁴)₂NC(＝O)NHS(＝O)₂O-、(R⁴)₂NC(＝O)NHS(＝O)₂NR⁴-、杂环基、杂芳基、芳基氨基和杂芳基氨基；n为0、1、2或3；G¹为(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)卤代烷基、(C₁-C₄)卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基；G^2a为(C₃-C₄)环烷基；上述结构式中的氧代二氢吡啶基在环碳原子上任选被以下基团取代：氟、氯、氰基、羟基、氨基、(C₁-C₄)烷基、(C₃-C₄)环烷基、(C₃-C₄)环烷基(C₁-C₂)烷基、卤代(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、(C₁-C₄)卤代烷氧基、CONH₂、(C₁-C₄)烷基氨基羰基、二(C₁-C₄)烷基氨基羰基或(C₁-C₄)烷基羰基氨基；R²为(C₁-C₆)烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，并且任选被至多4个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、(C₁-C₆)烷基、羟基(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、羟基(C₃-C₆)环烷基、(C₄-C₇)环烷基烷基、(C₂-C₆)烯基、卤代(C₂-C₆)烯基、羟基(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₆)环烷基(C₂-C₄)炔基、卤代(C₁-C₆)烷基、卤代(C₃-C₆)环烷基、卤代(C₄-C₇)环烷基烷基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₃-C₆)环烷氧基、(C₄-C₇)环烷基烷氧基、卤代(C₁-C₆)烷氧基、卤代(C₃-C₆)环烷氧基、卤代(C₄-C₇)环烷基烷氧基、(C₁-C₆)烷硫基、(C₃-C₆)环烷硫基、(C₄-C₇)环烷基烷硫基、卤代(C₁-C₆)烷硫基、卤代(C₃-C₆)环烷硫基、卤代(C₄-C₇)环烷基烷硫基、(C₁-C₆)链烷亚磺酰基、(C₃-C₆)环烷亚磺酰基、(C₄-C₇)环烷基链烷亚磺酰基、卤代(C₁-C₆)链烷亚磺酰基、卤代(C₃-C₆)环烷亚磺酰基、卤代(C₄-C₇)环烷基链烷亚磺酰基、(C₁-C₆)链烷磺酰基、(C₃-C₆)环烷磺酰基、(C₄-C₇)环烷基链烷磺酰基、卤代(C₁-C₆)链烷磺酰基、卤代(C₃-C₆)环烷磺酰基、卤代(C₄-C₇)环烷基链烷磺酰基、(C₁-C₆)烷基氨基、二(C₁-C₆)烷基氨基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷氧基、卤代(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷氧基羰基、H₂NCO、H₂NSO₂、(C₁-C₆)烷基氨基羰基、二(C₁-C₆)烷基氨基羰基、(C₁-C₃)烷氧基(C₁-C₃)烷基氨基羰基、杂环基羰基、(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基、二(C₁-C₆)烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、(C₁-C₆)烷基羰基氨基、(C₁-C₆)烷基羰基氨基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷基磺酰基氨基、(C₁-C₆)烷基磺酰基氨基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基羰基(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、卤代(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基、羟基(C₁-C₆)烷氧基、杂芳基、氧代、氨基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基、二(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基氨基(C₂-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷基氨基(C₂-C₆)烷氧基、二(C₁-C₆)烷基氨基(C₂-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷基羰基、(C₃-C₆)环烷基羰基、(C₃-C₆)环烷基氨基羰基、{(C₃-C₆)环烷基}{(C₁-C₆)烷基}氨基羰基、二(C₃-C₆)环烷基氨基羰基、(C₃-C₆)环烷基氨基磺酰基、{(C₃-C₆)环烷基}{(C₁-C₆)烷基}氨基磺酰基、二(C₃-C₆)环烷基氨基磺酰基、氰基(C₁-C₆)烷基、氨基羰基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷基氨基羰基(C₁-C₆)烷基、二(C₁-C₆)烷基氨基羰基(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基氨基羰基(C₁-C₆)烷基、{(C₃-C₆)环烷基}{(C₁-C₆)烷基}氨基羰基(C₁-C₆)烷基和二(C₃-C₆)环烷基氨基羰基(C₁-C₆)烷基；R³选自(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₅)环烷基(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₃)烷氧基(C₁-C₃)烷氧基或(C₁-C₃)烷氧基(C₁-C₃)烷基，并且任选被至多4个独立地选自以下的基团取代：氟、氰基、氧代、R⁴、R⁴O-、(R⁴)₂N-、R⁴O₂C-、R⁴C(＝O)O-、R⁴S、R⁴S(＝O)-、R⁴S(＝O)₂-、R⁴C(＝O)NR⁴-、(R⁴)₂NC(＝O)-、(R⁴)₂NC(＝O)O-、(R⁴)₂NC(＝O)NR⁴-、R⁴OC(＝O)NR⁴-、(R⁴)₂NC(＝NCN)NR⁴-、(R⁴O)₂P(＝O)O-、(R⁴O)₂P(＝O)NR⁴-、R⁴OS(＝O)₂NR⁴-、(R⁴)₂NS(＝O)₂O-、(R⁴)₂NS(＝O)₂NR⁴-、R⁴S(＝O)₂NR⁴-、R⁴S(＝O)₂NHC(＝O)-、R⁴S(＝O)₂NHC(＝O)O-、R⁴S(＝O)₂NHC(＝O)NR⁴-、R⁴OS(＝O)₂NHC(＝O)-、R⁴OS(＝O)₂NHC(＝O)O-、R⁴OS(＝O)₂NHC(＝O)NR⁴-、(R⁴)₂NS(＝O)₂NHC(＝O)-、(R⁴)₂NS(＝O)₂NHC(＝O)O-、(R⁴)₂NS(＝O)₂NHC(＝O)NR⁴-、R⁴C(＝O)NHS(＝O)₂-、R⁴C(＝O)NHS(＝O)₂O-、R⁴C(＝O)NHS(＝O)₂NR⁴-、R⁴OC(＝O)NHS(＝O)₂-、R⁴OC(＝O)NHS(＝O)₂O-、R⁴OC(＝O)NHS(＝O)₂NR⁴-、(R⁴)₂NC(＝O)NHS(＝O)₂-、(R⁴)₂NC(＝O)NHS(＝O)₂O-、(R⁴)₂NC(＝O)NHS(＝O)₂NR⁴-、螺环烷基；杂环基(任选被烷基、卤代烷基、卤素或氧代取代)、杂芳基(任选被烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、卤素、三氟甲基、二烷基氨基、硝基、氰基、CO₂H、CONH₂、N-单烷基取代的酰胺基、N、N-二烷基取代的酰胺基或氧代取代)、芳基氨基(任选被烷基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、卤素、三氟甲基、二烷基氨基、硝基、氰基、CO₂H、CONH₂、N-单烷基取代的酰胺基和N、N-二烷基取代的酰胺基取代)和杂芳基氨基(任选被烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、卤素、三氟甲基、二烷基氨基、硝基、氰基、CO₂H、CONH₂、N-单烷基取代的酰胺基、N、N-二烷基取代的酰胺基或氧代取代)；以及R⁴独立地选自H、(C₁-C₆)烷基、卤代(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基、二(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基、羟基(C₁-C₆)烷基和(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基；或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。