[发明专利]芳基磺酰胺化合物、组合物及其使用方法无效
申请号: | 200980128521.2 | 申请日: | 2009-05-20 |
公开(公告)号: | CN102105449A | 公开(公告)日: | 2011-06-22 |
发明(设计)人: | 乔纳森·B·拜尔;吉劳姆·L·莱森;布拉德·E·斯里布斯;韦恩·费尔布罗瑟;约翰·弗莱加尔;迈克尔·F·T·科勒 | 申请(专利权)人: | 健泰科生物技术公司;沃尔特及伊莱萨霍尔医学研究院 |
主分类号: | C07D215/38 | 分类号: | C07D215/38;A61K31/517;A61P35/02 |
代理公司: | 北京市柳沈律师事务所 11105 | 代理人: | 陈桉 |
地址: | 美国加利*** | 国省代码: | 美国;US |
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摘要: |
本申请披露了抑制抗细胞凋亡蛋白家族成员的活性的化合物,含有所述化合物的组合物,以及所述化合物在制备用于治疗一种或多种抗细胞凋亡蛋白家族成员被表达的疾病的药物中的用途。 |
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搜索关键词: | 芳基磺酰胺 化合物 组合 及其 使用方法 | ||
【主权项】:
1.式I化合物:
其中:A1为N或C(A2);A2、F1、D1和E1中的一个或两个或三个或每个为独立选择的R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NHSO2NHR1或N(CH3)SO2N(CH3)R1,以及其余的为独立选择的H、F、C1、Br、I、CN、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;以及Y1为H、CN、NO2、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(O)R17、C(O)OR17、SR17、NH2、NHR17、N(R17)2、NHC(O)R17、C(O)NH2、C(O)NHR17、C(O)N(R17)2、NHS(O)R17或NHSO2R17;或者F1和Y1与它们所连接的原子一起形成咪唑或三唑;以及A2、D1和E1中的一个或两个或每个为独立选择的R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NHC(O)OR1、NHC(O)NHR1、N(CH3)C(O)N(CH3)R1、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NHSO2NHR1或N(CH3)SO2N(CH3)R1,以及其余的为独立选择的H、F、Cl、Br、I、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A;R1为R2、R3、R4或R5;R1A为C1-C6-烷基、C3-C6-烯基或C3-C6-炔基;R2为苯基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R2A;R2A为环烷烃或杂环烷烃;R3为杂芳基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:苯、杂芳烃或R3A;R3A为环烷烃或杂环烷烃;R4为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基,所述各基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R4A;R4A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R5为烷基、烯基或炔基,所述各基团各自是未取代的或被一个或两个或三个独立选择的R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO2R7、NHR7、N(R7)2、C(O)R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、NHC(O)R7、NHSO2R7、NHC(O)OR7、SO2NH2、SO2NHR7、SO2N(R7)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR7、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代;R6为C2-C5-螺烷基,所述各基团是未取代的或被以下取代基取代:OH、(O)、N3、CN、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br、I、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2;R6A和R6B为独立选择的烷基,或者R6A和R6B与它们所连接的N一起形成R6C;R6C为氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个CH2部分被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代;R7为R8、R9、R10或R11;R8为苯基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R8A;R8A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R9为杂芳基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R9A;R9A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R10为C3-C10-环烷基或C4-C10-环烯基,各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代,以及各基团的CH部分是未被替代的或者各基团的一个或两个CH部分被N替代,以及各基团是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R10A;R10A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R11为烷基、烯基或炔基,所述各基团各自是未取代的或被一个或两个或三个独立选择的R12、OR12、NHR12、N(R12)2、C(O)NH2、C(O)NHR12、C(O)N(R12)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代;R12为R13、R14、R15或R16;R13为苯基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R13A;R13A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R14为杂芳基,所述各基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R14A;R14A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R15为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃,所述各基团各自是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R15A;R15A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R16为烷基、烯基或炔基;R17为R18、R19、R20或R21;R18为苯基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R18A;R18A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R19为杂芳基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R19A;R19A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R20为C3-C10-环烷基或C4-C10-环烯基,各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代,以及各基团的CH部分是未被替代的或者各基团的一个或两个CH部分被N替代,以及各基团是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R20A;R20A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R21为烷基、烯基或炔基,所述各基团各自是未取代的或被一个或两个或三个独立选择的R22、OR22、NHR22、N(R22)2、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代;R22为R23、R24或R25;R23为苯基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R23A;R23A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R24为杂芳烃,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R24A;R24A为环烷烃或环烯烃;R25为C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基,各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代,以及各基团的CH部分是未被替代的或者各基团的一个或两个CH部分被N替代,以及各基团是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R25A;R25A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;A3和A4各自独立地为N或C(R26);各R26独立地为氢、卤素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、羟基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯基氧基、C2-6-炔基氧基、C(O)N(R26A)2、酰基、N(R26B)2、C(R26C)3,其中R26A独立地为C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基;R26B独立地为氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基或酰基;R26C独立地为氢或卤素;B1、B2、B3和B4独立地为N、C(Z)或C(R27),其中B1、B2、B3或B4中的一个为C(Z);各R27为独立选择的H、F、Cl、Br、I、CH2R27C、CH(R27B)(R27C)、C(R27B)(R27A)(R27C)、C(O)R27C、OR27C、SR27C、S(O)R27C、SO2R27C、NHR27C或N(R27D)R27C;R27A和R27B独立地为F、Cl、Br或烷基或一起形成C2-C5-螺烷基;R27D为R27E、C(O)R27E或C(O)OR27E;R27E为R27F或R27G;R27F为苯基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳基、杂芳基或R27FF;R27FF为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R27G为烷基,其是未取代的或被R27H取代;R27H为苯基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R27HH;R27HH为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R27C为R27I、R27J或R27K,其是未取代的或被以下的取代基取代:F、Cl、Br、I、R27L、OR27L、NHR27L、N(R27L)2、NHC(O)OR27L、SR27L、S(O)R27L或SO2R27L;R27I为苯基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R27II;R27II为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R27J为杂芳基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R27JJ;R27JJ为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R27K为C3-C8-环烷基或C4-C8-环烯基,各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代,以及各基团的CH部分是未被替代的或者各基团的一个或两个CH部分被N替代,以及各基团是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R27KK;R27KK为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R27L为R27M、R27N、R27P或R27Q;R27M为苯基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R27MM;R27MM为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R27N为杂芳基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R27NN;R27NN为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R27P为C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基,各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代,以及各基团的CH部分是未被替代的或者各基团的一个或两个CH部分被N替代,以及各基团是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R27PP;R27PP为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R27Q为烷基、烯基或炔基,所述各基团是未取代的或被一个或两个独立选择的R27QQ、OR27QQ、NHR27QQ、N(R27QQ)2、C(O)NH2、C(O)NHR27QQ、C(O)N(R27QQ)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代;R27QQ为R27R、R27S或R27T;R27R为苯基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R27RR;R27RR为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R27S为杂芳基或R27SS;R27SS为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R27T为C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基,各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代,以及各基团的CH部分是未被替代的或者各基团的一个或两个CH部分被N替代,以及各基团是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R27TT;R27TT为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;Z为R28、R29或R30,其中R28为苯基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R28A;R28A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R29为杂芳基或R29A;R29A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R30为环烷基或环烯基,各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代,以及各基团的CH部分是未被替代的或者各基团的一个或两个CH部分被N替代,以及各基团是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R30A;R30A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;以及R28、R29和R30各自是未取代的或者被以下取代基取代:F、Cl、Br、I、CH2R37、CH(R31)(R37)、C(R31)(R31A)(R37)、C(O)R37、OR37、SR37、S(O)R37、SO2R37、NHR37或N(R32)R37;R31和R31A独立地为F、Cl、Br或烷基或R31和R31A一起形成C2-C5-螺烷基;R32为R33、C(O)R33或C(O)OR33;R33为R34或R35;R34为苯基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳基、杂芳基或R34A;R34A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R35为烷基,其是未取代的或被R36取代;R36为苯基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R36A;R36A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R37为R38、R39或R40,所述基团各自是未取代的或被以下取代基取代:F、Cl、Br、I、R41、OR41、NHR41、N(R41)2、NHC(O)OR41、SR41、S(O)R41或SO2R41;R38为苯基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R38A;R38A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R39为杂芳基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R39A;R39A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R40为C3-C8-环烷基或C4-C8-环烯基,各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代,以及各基团的CH部分是未被替代的或者各基团的一个或两个CH部分被N替代,以及各基团是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R40A;R40A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R41为R42、R43、R44或R45;R42为苯基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R42A;R42A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R43为杂芳基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R43A;R43A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R44为C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基,各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代,以及各基团的CH部分是未被替代的或者各基团的一个或两个CH部分被N替代,以及各基团是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R44A;R44A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R45为烷基、烯基或炔基,所述各基团是未取代的或被一个或两个独立选择的R46、OR46、NHR46、N(R46)2、C(O)NH2、C(O)NHR46、C(O)N(R46)2、OH、(O)、C(O)OH、N3、CN、NH2、CF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代;R46为R47、R48或R49;R47为苯基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R47A;R47A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R48为杂芳基或R48A;R48A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R49为C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基,各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代,以及各基团的CH部分是未被替代的或者各基团的一个或两个CH部分被N替代,以及各基团是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R49A;R49A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;其中,各上述环状部分或基团独立地是未取代的或被一个或两个或三个或四个或五个独立选择的R50、OR50、SR50、S(O)R50、SO2R50、C(O)R50、CO(O)R50、OC(O)R50、OC(O)OR50、NH2、NHR50、N(R50)2、C(O)NH2、C(O)NHR50、C(O)N(R50)2、C(O)NHOH、C(O)NHOR50、C(O)NHSO2R50、C(O)NR55SO2R50、SO2NH2、SO2NHR50、SO2N(R50)2、CF3、CF2CF3、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2、C(N)NHR50、C(N)N(R50)2、OH、(O)、N3、NO2、CF3、CF2CF3、OCF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代或进一步取代;R50为R51、R52、R53或R54;R51为苯基,其是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R51A;R51A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R52为杂芳基或R52A;R52A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R53为C3-C6-环烷基或C4-C6-环烯基,各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代,以及各基团的CH部分是未被替代的或者各基团的一个或两个CH部分被N替代,以及各基团是未稠合的或者与以下基团稠合:芳烃、杂芳烃或R53A;R53A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃;R54为烷基、烯基或炔基,所述基团各自是未取代的或被一个或两个或三个独立选择的R55、OR55、SR55、S(O)R55、SO2R55、NHR55、N(R55)2、C(O)R55、C(O)NH2、C(O)NHR55、NHC(O)R55、NHSO2R55、NHC(O)OR55、SO2NH2、SO2NHR55、SO2N(R55)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR55、OH、(O)、C(O)OH、(O)、N3、CN、NH2、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、F、Cl、Br或I取代基取代;R55为烷基、烯基、炔基、苯基、杂芳基或R56;R56为C3-C6-环烷基或C4-C6-环烷基,各基团的CH2部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH2部分被独立选择的O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代,以及各基团的CH部分是未被替代的或各基团的一个或两个CH被N替代;以及条件是本发明要求保护的式I化合物不包括以下的式I’的化合物:
其中,X′为NO2或-SO2-C(X″)3,其中X″为H或卤素;A1′、A2′、B1′、B2′和B3′独立地为N或CR4′;Z′为环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基;R1′和R2′独立地为芳基、杂芳基、-NR5′R6′、-CONR5′R6′、-O(CH2)r′芳基、-O(CH2)r′杂芳基、-CO(CH2)r′芳基、-CO(CH2)r′杂芳基、-CO2(CH2)r′芳基、-CO2(CH2)r′杂芳基、-OCO(CH2)r′芳基、-OCO(CH2)r′杂芳基、-S(CH2)r′芳基、-S(CH2)r′杂芳基、-SO(CH2)r′芳基、-SO(CH2)r′杂芳基、-SO2(CH2)r′芳基或-SO2(CH2)r′杂芳基;R3′为烷基、烯基、-(CH2)t′环烷基、-(CH2)t′环烯基、-(CH2)t′芳基、-(CH2)t′杂环基或-(CH2)t′杂芳基,其中各环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基可以任选被以下基团取代:烷基、烯基、卤素、硝基、卤代烷基或任选被烷基、烯基、烷氧基、卤素或硝基中的一个或两个或三个取代基取代的苯基;R4′为氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、羟基、-OC1-6烷基、-OC2-6烯基、-OC2-6炔基、-N(R7′)2、酰基、-C(R8′)3或-CON(R9′)2;R5′和R6′独立地为氢、烷基或烯基或R5′和R6′与它们所连接的N原子一起形成杂环基环或杂芳基环;各R7′独立地为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基或酰基;各R8′独立地为氢或卤素;各R9′独立地为氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基或-C2-6炔基、t′为0或1-6的整数;以及r′为0或1-6的整数;其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基可以是任选取代的。
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