[发明专利]二氮杂咔唑和使用方法

摘要

本发明涉及式(I)、(I-a)和(I-b)的1，7-二氮杂咔唑化合物，所述化合物用作激酶抑制剂，更具体地用作检测点激酶1(chk1)的抑制剂，因此用作癌症治疗剂。本发明还涉及组合物，更具体地涉及含有这些化合物的药物组合物和用其治疗各种形式的癌症和过度增殖性疾病的方法，以及涉及使用所述化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理状态的方法。

主权项

1.式(I)、(I-a)或(I-b)化合物或其溶剂化物、水合物或盐：X为CR²或N；Y为CR⁴或N；Z为CR⁸或N；条件是X、Y和Z中不超过一个同时为N；R²为H、卤素、CN、CF₃、-OCF₃、OH、-NO₂、C₁-C₅烷基、-O(C₁-C₅烷基)、-S(C₁-C₅烷基)或N(R²²)₂；R³为H、卤素、CN、-O-R⁹、-N(R²²)-R⁹、-S(O)_p-R⁹或R⁹；p为0、1或2；R⁴为H、卤素、CN、CF₃、-OCF₃、OH、-NO₂、-(CR¹⁴R¹⁵)_nC(＝Y’)OR¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nC(＝Y’)NR¹¹R¹²、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹¹R¹²、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)_pR¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(＝Y’)R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(＝Y’)OR¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(＝Y’)NR¹¹R¹²、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²SO₂R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(＝Y’)R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(＝Y’)NR¹¹R¹²、-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹¹R¹²、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R¹³基团；每个n独立地为0-5；R⁵为H、卤素、CN、CF₃、-OCF₃、OH、-NO₂、-(CR¹⁴R¹⁵)_nC(＝Y’)OR¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nC(＝Y’)NR¹¹R¹²、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(＝Y’)R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹¹R¹²、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)_pR¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(＝Y’)OR¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(＝Y’)NR¹¹R¹²、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²SO₂R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(＝Y’)R¹¹、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(＝Y’)NR¹¹R¹²、-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹¹R¹²、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R¹³基团；R⁶为H、CN、-CF₃、-OCF₃、卤素、-C(＝Y’)OR¹¹、-C(＝Y’)NR¹¹R¹²、-OR¹¹、-OC(＝Y’)R¹¹、-NR¹¹R¹²、-NR¹²C(＝Y’)R¹¹、-NR¹²C(＝Y’)NR¹¹R¹²、-NR¹²S(O)_qR¹¹、-SR¹¹、-S(O)R¹¹、-S(O)₂R¹¹、-OC(＝Y’)NR¹¹R¹²、-S(O)₂NR¹¹R¹²、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一至四个R¹³基团取代；R⁷为H、OH、CN、O(C₁-C₃烷基)或C₁-C₄烷基，其中每个所述烷基任选取代有一至三个独立选自卤素、N(R²²)₂或OR²²的基团；R⁸为H、卤素、CN、NO₂、N(R²²)₂、OH、O(C₁-C₃烷基)或C₁-C₃烷基，其中每个所述烷基任选取代有一至三个氟；每个R⁹独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R⁹的每个成员独立地取代有一至三个R¹⁰基团；每个R¹⁰独立地为H、CN、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、卤素、R¹¹、-OR¹¹、-NR¹²C(＝Y’)R¹¹、-NR¹²C(＝NR¹²)R¹¹、-NR¹²S(O)_qR¹¹、-SR¹¹、-NR¹¹R¹²、氧代、-C(＝Y’)OR¹¹、-C(＝Y’)NR¹¹R¹²、-S(O)_qR¹¹、-NR¹²C(＝Y’)OR¹¹、-NR¹²C(＝Y’)NR¹¹R¹²、-OC(＝Y’)R¹¹、-OC(＝Y’)NR¹¹R¹²或-S(O)₂NR¹¹R¹²；每个q独立地为1或2；R¹¹和R¹²独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R¹³基团，其中两个成对的R¹³任选与它们所连接的原子一起形成具有额外0-2个选自O、S和N的杂原子的3-6元环，所述环任选取代有一至四个R¹⁸基团；R¹¹和R¹²任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自O、S和N的杂原子的4-7元环，所述环任选取代有一至四个R¹³基团；每个R¹³独立地为卤素、CN、CF₃、-OCF₃、-NO₂、氧代、-(CR¹⁴R¹⁵)_nC(＝Y’)R¹⁶、-(CR¹⁴R¹⁵)_nC(＝Y’)OR¹⁶、-(CR¹⁴R¹⁵)_nC(＝Y’)NR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹⁶、-(CR¹⁴R¹⁵)_nSR¹⁶、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁶C(＝Y’)R¹⁷、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁶C(＝Y’)OR¹⁷、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁷C(＝Y’)NR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁷SO₂R¹⁶、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(＝Y’)R¹⁶、-(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(＝Y’)NR¹⁶R¹⁷、-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)R¹⁶、-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂R¹⁶、-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷或R¹⁶；R¹⁴和R¹⁵独立地选自：H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R¹⁸基团；R¹⁶和R¹⁷独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R¹⁸基团；R¹⁶和R¹⁷任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-6元环，所述环任选取代有一至四个R¹⁸基团；每个R¹⁸独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、CN、CF₃、-OCF₃、-NO₂、氧代、-(CR¹⁹R²⁰)_nC(＝Y’)R²³、-(CR¹⁹R²⁰)_nC(＝Y’)OR²³、-(CR¹⁹R²⁰)_nC(＝Y’)NR²³R²⁴、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR²³R²⁴、-(CR¹⁹R²⁰)_nOR²³、-(CR¹⁹R²⁰)_n-SR²³、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR²⁴C(＝Y’)R²³、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR²⁴C(＝Y’)OR²³、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR²²C(＝Y’)NR²³R²⁴、-(CR¹⁹R²⁰)_nNR²⁴SO₂R²³、-(CR¹⁹R²⁰)_nOC(＝Y’)R²³、-(CR¹⁹R²⁰)_n OC(＝Y’)NR²³R²⁴、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)R²³、-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂R²³或-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂NR²³R²⁴，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R²¹基团；R¹⁹和R²⁰独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R²⁵基团；R²³和R²⁴独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R²¹基团；R²³和R²⁴任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-6元环，所述环任选取代有一至四个R²¹基团；每个R²¹独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、CN、CF₃、-OCF₃、-NO₂、氧代、-C(＝Y’)R²⁵、-C(＝Y’)OR²⁵、-C(＝Y’)NR²⁵R²⁶、-NR²⁵R²⁶、-OR²⁵、-SR²⁵、-NR²⁶C(＝Y’)R²⁵、-NR²⁶C(＝Y’)OR²⁵、-NR²²C(＝Y’)NR²⁵R²⁶、-NR²⁶SO₂R²⁵、-OC(＝Y’)R²⁵、-OC(＝Y’)NR²⁵R²⁶、-S(O)R²⁵、-S(O)₂R²⁵或-S(O)₂NR²⁵R²⁶，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有一至四个R²⁵基团；每个R²⁵和R²⁶独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一至四个基团，所述基团选自：卤素、-CN、-OCF₃、-CF₃、-NO₂、-C₁-C₆烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C₁-C₆烷基)、-S(C₁-C₆烷基)、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-SO₂(C₁-C₆烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₆烷基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)(C₁-C₆烷基)、-NHSO₂(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)SO₂(C₁-C₆烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁-C₆烷基)、-SO₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)O(C₁-C₆烷基)和-N(C₁-C₆烷基)C(O)O(C₁-C₆烷基)；R²⁵和R²⁶任选与它们所连接的N原子一起形成具有额外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-6元环，所述环任选取代有一至四个基团，所述基团选自：卤素、-CN、-OCF₃、CF₃、-NO₂、-C₁-C₆烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C₁-C₆烷基)、-S(C₁-C₆烷基)、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-SO₂(C₁-C₆烷基)、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₆烷基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)(C₁-C₆烷基)、-NHSO₂(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)SO₂(C₁-C₆烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁-C₆烷基)、-SO₂N(C₁-C₆烷基)₂、-OC(O)NH₂、-OC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-OC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)O(C₁-C₆烷基)和-N(C₁-C₆烷基)C(O)O(C₁-C₆烷基)；Y’独立地为O、NR²²或S；以及每个R²²独立地为H或C₁-C₅烷基。