[发明专利]用于治疗增殖性疾病的2-芳基氨基喹唑啉类化合物

摘要

本发明提供了作为PDK1抑制剂的新化合物。还提供了包含该化合物的药物组合物以及利用该化合物或组合物治疗增殖性疾病例如癌症的方法。

主权项

1.式(Ia)化合物或其可药用盐：其中：R^1a选自H和卤素；R^3a选自C_2-6杂环烷基氧基和C_1-6杂芳基-C_1-4-烷氧基；其中所述的C_2-6杂环烷基氧基和C_1-6杂芳基-C_1-4-烷氧基均任选地被R^w基团取代；R^4a选自H、噻唑环、吡唑环、三唑环、四唑环、吡啶环、C_3-6环烷基、氰基、卤素、C_2-6炔基、C_1-6杂芳基-C_1-4-烷基、C_1-6杂芳基-C_1-4-炔基、-C(＝O)R^a和-C(＝O)NR^bR^c；其中所述的噻唑环、吡唑环、三唑环、四唑环、吡啶环、C_1-6杂芳基-C_1-4-烷基和C_1-6杂芳基-C_1-4-炔基均任选地被1或2个独立选择的R^x”基团所取代；Ar^1a选自任选地在间位上被一个R^y’或在对位上被一个R^y”基团取代的苯基；每个R^w均独立地选自卤素、C_1-6烷基、氨基、C_1-6烷基氨基、二-C_1-4-烷基氨基、C_1-6烷氧基羰基和C_1-6烷基氨基甲酰基；其中所述的C_1-6烷基和C_1-6烷基氨基均任选地被选自下列的基团所取代：羟基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基和二-C_1-4-烷基氨基；每个R^x”均独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基和氨基甲酰基；其中所述的C_1-6烷基和C_1-6烷氧基羰基均任选地被选自下列的基团所取代：羟基、氨基、C_1-4烷基氨基和氨基磺酰基；R^y’选自卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、氨基甲酰基、氨基磺酰基和C_1-6烷基磺酰基氨基；其中所述的C_1-6烷基和C_1-6烷氧基均任选地被1或2个独立地选自下列的基团所取代：羟基、氨基、C_1-4烷基氨基和氨基磺酰基；R^y”选自C_1-6卤代烷基；R^a选自H、C_1-6烷氧基和C_2-6杂环烷基；R^b选自H和C_1-6烷基；并且R^c选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6杂芳基、C_2-6杂环烷基、C_2-6杂环烷基-C_1-4-烷基和C_1-6杂芳基-C_1-4-烷基；其中所述的C_1-6烷基任选地被选自羟基和C_1-4烷氧基的基团所取代；条件是：(a)当R^3a是哌啶-4-基氧基或N-甲基哌啶-4-基氧基时，则R⁴不选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、5-甲基噻唑-2-基、5-(羟基甲基)噻唑-2-基、5-(羟基甲基)噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、5-氯吡啶-4-基、3-甲基吡啶-2-基和1-甲基吡唑-5-基；(b)当R^4a是乙炔基且Ar^1a是3-氟苯基时，则R³不选自吡啶-3-基甲氧基、6-氯吡啶-3-基甲氧基、吡啶-2-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、1-(吡啶-4-基)乙氧基、6-甲氧基吡啶-2-基甲氧基、噻唑-5-基甲氧基、吡嗪-2-基甲氧基、5-甲基异唑-3-基、氮杂环丁烷-3-基氧基、N-甲基氮杂环丁烷-3-基氧基、N-异丙基氮杂环丁烷-3-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲基和吡咯烷-3-基氧基；(c)当R^4a是乙炔基时，则Ar^1a不选自3-(2-羟基丙-2-基)苯基、3-(1-羟基乙基)苯基、3-氨基磺酰基苯基、苯基、3-(甲基磺酰基氨基)苯基、3-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基、3-氨基磺酰基苯基和3-氨基甲酰基苯基；(d)当R^4a是噻唑-2-基时，则Ar^1a不选自3-(甲基氨基磺酰基)苯基、3-氯苯基、3-氨基甲酰基苯基、3-氟苯基、2-(羟基丙-2-基)苯基、1-羟基乙基、3-氨基磺酰基苯基和苯基；(e)当R^4a是噻唑-2-基且Ar^1a是3-氟苯基时，则R³不选自吡啶-3-基甲氧基、6-氯吡啶-3-基甲氧基、2-氯吡啶-4-基甲氧基、5-甲基异唑-3-基、氮杂环丁烷-3-基氧基、N-甲基氮杂环丁烷-3-基氧基、N-异丙基氮杂环丁烷-3-基氧基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲基、吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基和N-甲基哌啶-4-基氧基；(f)当R^4a是溴时，则Ar^1a不选自苯基、3-氟苯基、2-(羟基丙-2-基)苯基、1-羟基乙基和3-氨基磺酰基苯基；(g)当R^4a是氰基时，则R^3a不选自吡啶-4-基甲氧基、吡啶-2-基甲氧基和6-甲氧基吡啶-2-基甲氧基；(h)当R^4a是环丙基时，则R^3a不选自氮杂环丁烷-3-基氧基；并且(i)当R^4a是氢时，则Ar^1a是3-(氨基磺酰基)苯基。