[发明专利]嘧啶化合物、组合物和使用方法

摘要

本发明披露了式I化合物，包括立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和可药用盐，所述化合物可用于调节PIKK相关激酶信号传导例如mTOR及可用于治疗至少部分由PIKK信号传导途径(例如mTOR)的失调所介导的疾病(例如癌症)。

主权项

1.式I化合物或其可药用盐：其中A为5至8元杂环，所述5至8元杂环具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子作为环原子及具有0-2个双键；任选与杂环A稠合的是6元芳基环或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基环；及其中A环及当存在时与A环稠合的6元芳基环或5或6元杂芳基环进一步被0-5个R^A取代基取代，所述R^A取代基选自-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-OC(O)R^c、-OR^a、-SR^a、-S(O)₂R^c、-S(O)R^c、-R^c、-(CH₂)_1-4-NR^aR^b-(CH₂)_1-4-NR^aC(O)R^c、-(CH₂)_1-4-OR^a、-(CH₂)_1-4-SR^a、-(CH₂)_1-4-S(O)₂R^c-(CH₂)_1-4-S(O)R^c、卤素、F、Cl、Br、I、-NO₂、-CN和-N₃，其中R^a和R^b各自独立选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基和-(CH₂)_1-4(苯基)及R^a和R^b与它们所连接的氮原子任选一起形成含有1至2个选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环；R^c选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基和-(CH₂)_1-4(苯基)及与5至8元杂环中同一原子连接的任意两个取代基任选一起形成3至5元碳环或3至5元杂环，所述3至5元碳环或3至5元杂环取代有0-3个R^A取代基；R¹和R²与它们所连接的原子一起形成5至8元饱和杂环，所述杂环含有-N(W)-作为环原子之一，其中W由式i表示：其中E选自氢、C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、C_3-10环烷基、C_3-10杂环烷基、C_1-6烷基和C_1-6杂烷基；及其中E被0-5个R^E取代基独立取代，所述R^E取代基选自卤素、F、Cl、Br、I、-NR^dR^e、-SR^d、-OR^d、-C(O)OR^d、-C(O)NR^dR^e、-C(O)R^d、-NR^dC(O)R^e、-OC(O)R^f、-NR^dC(O)NR^dR^e、-OC(O)NR^dR^e、-C(＝NOR^d)NR^dR^e、-NR^dC(＝N-CN)NR^dR^e、-NR^dS(O)₂NR_dR^e、-S(O)₂R^d、-S(O)₂NR^dR^e、-R^f、-NO₂、-N₃、＝O、-CN、-(CH₂)_1-4-NR^dR^e、-(CH₂)_1-4-SR^d、-(CH₂)_1-4-OR^d、-(CH₂)_1-4-C(O)OR^d、-(CH₂)_1-4-C(O)NR^dR^e、-(CH₂)_1-4-C(O)R^d、-(CH²)_1-4-NR^dC(O)R^e、-(CH²)_1-4-OC(O)R^f、-(CH²)_1-4-NR^dC(O)NR^dR^e、-(CH₂)_1-4-OC(O)NR^dR^e、-(CH₂)_1-4-C(＝NOR^d)NR^dR^e、-(CH₂)_1-4-NR^dC(＝N-CN)NR^dR^e、-(CH₂)_1-4-NR^dS(O)₂NR^dR^e、-(CH₂)_1-4-S(O)₂R^d、-(CH₂)_1-4-S(O)₂NR^dR^e、-(CH₂)_1-4-NO₂、-(CH₂)_1-4-N₃和-(CH₂)_1-4-CN；其中R^d和R^e各自独立选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、苯基和-(CH₂)_1-4-苯基及R^d和R^e当与同一氮原子连接时任选一起形成含有1至2个选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环；R^f选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、苯基和-(CH₂)_1-4-苯基；及其中位于E中相邻原子上的任意两个取代基或位于E中同一原子上的任意两个取代基任选一起形成5至6元碳环或5至6元杂环；F选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基和C_1-6亚杂烷基；其中F被0-3个R^F取代基独立取代，所述R^F取代基选自卤素、F、Cl、Br、I、-NR^gR^h、-SR^g、-OR^g、-C(O)OR^g、-C(O)NR^gR^h、-NR^gC(O)Rⁱ、-OC(O)Rⁱ、-NR^gC(O)NR^gR^h、-OC(O)NR_gR^h、NR^gS(O)₂NR^gR^h、-S(O)₂R^g、-S(O)₂NR^gR^h、-Rⁱ、-NO₂、N₃、＝O、-CN、-(CH₂)_1-4-NR^gR^h、-(CH₂)_1-4-SR^g、-(CH₂)_1-4-OR^g、-(CH₂)_1-4-C(O)OR^g、-(CH₂)_1-4-C(O)NR^gR^h、-(CH₂)_1-4-C(O)R^g、-(CH₂)_1-4-NR^gC(O)R^h、-(CH²)_1-4-OC(O)Rⁱ、-(CH₂)_1-4-NR^gC(O)NR^gR^h、-(CH₂)_1-4-OC(O)NR_gR^h、-(CH₂)_1-4-NR^gS(O)₂NR^gR^h、-(CH₂)_1-4-S(O)₂R^g、-(CH₂)_1-4-S(O)₂NR^gR^h-(CH₂)_1-4-NO₂、-(CH₂)_1-4-N₃和-(CH₂)_1-4-CN；其中R^g和R^h各自独立选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、苯基和-(CH₂)_1-4-苯基及R^g和R^h当与同一氮原子连接时任选一起形成含有1至2个选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环；Rⁱ选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、苯基和-(CH₂)_1-4-苯基；G选自-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-NHC(＝NOH)-、-S(O)_0-2-和-NHS(O)₂-；下标m和p各自独立为0至1的整数；其中由R¹和R²一起形成的5至8元杂环还任选含有1个选自N、O和S的额外杂原子及被0-5个R^R取代基取代，所述R^R取代基选自卤素、F、Cl、Br、I、-NR^jR^k、-SR^j、-OR^j、-C(O)OR^j、-C(O)NR^jR^k、-NHC(O)R^j、-OC(O)R^j、-R^m、-CN、-(CH₂)_1-4-CN、-(CH₂)_1-4OR^j、-(CH₂)_1-4NR^jR^k、-(CH₂)_1-4-CO₂R^j、-(CH₂)_1-4C(O)NR^jR^k、C_2-4亚烯基-CO₂R^j、C_2-4亚烯基-C(O)NR^jR^k、＝O、＝S和＝N-CN，其中R^j和R^k各自独立选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、苯基和-(CH₂)_1-4-(苯基)及R^j和R^k当与同一氮原子连接时任选一起形成含有1至2个选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环；及R^m选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基和-(CH²)_1-4-(苯基)及其中当R¹和R²一起形成5至8元单环杂环时，与5至8元单环杂环中同一原子或相邻原子连接的任意两个取代基任选一起形成3至7元环烷基环、3至7元杂环烷基环或5至6元杂芳基环及被0-3个R^R取代基取代，所述3至7元杂环烷基环或5至6元杂芳基环含有1至2个选自N、O和S的杂原子；B选自亚苯基和5至6元亚杂芳基及被0至4个R^B取代基取代，所述R^B取代基选自卤素、F、Cl、Br、I、-CN、-N₃、-NO₂、-C(O)ORⁿ、-C(O)NRⁿR^o、-NRⁿC(O)R^o、-NRⁿC(O)NRⁿR^o、-ORⁿ、-NRⁿR^o、-(CH₂)_1-4-C(O)ORⁿ、-(CH₂)_1-4-C(O)NRⁿR^o、-(CH₂)_1-4-ORⁿ、-(CH₂)_1-4-NRⁿR^o、-(CH₂)_1-4-SR^p和R^p；其中Rⁿ和R^o独立选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、苯基和-(CH²)_1-4-(苯基)，或Rⁿ和R^o当与同一氮原子连接时任选一起形成含有1至2个选自N、O和S的杂原子的3至6元杂环；R^p为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、苯基和-(CH₂)_1-4-(苯基)，其中位于B中相邻原子上的任意两个取代基，但不包括D基团，任选一起形成5至6元碳环、5至6元杂环、5至6元芳基环或5至6元杂芳基环，所述5至6元碳环、5至6元杂环、5至6元芳基环或5至6元杂芳基环被0-2个R^B取代基取代；D选自-NR³C(O)NR⁴R⁵、-NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴R⁵、-OC(O)OR⁴、-OC(O)NR⁴R⁵、-NR³C(＝N-CN)NR⁴R⁵、-NR³C(＝N-OR⁴)NR⁴R⁵、-NR³C(＝N-NR⁴)NR⁴R⁵、-NR³C(O)R⁴、-NR³C(O)OR⁴、-NR³S(O)₂NR⁴R⁵和-NR³S(O)₂R⁴，其中R³选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和C_2-6烯基；R⁴和R5各自独立选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_3-10杂环烷基、C_6-10芳基和C_5-10杂芳基及R⁴和R⁵当与同一氮原子连接时任选一起形成包含1至3个选自N、O和S的杂原子作为环原子的5至7元杂环或5至7元杂芳基环及被0-3个R^D取代基取代；及其中R³、R⁴和R⁵进一步被0-3个R^D取代基取代，所述R^D取代基独立选自卤素、F、Cl、Br、I、-NO₂、-CN、-NR^qR^r、-OR^q、-SR^q、-C(O)OR^q、-C(O)NR^qR^r、-NR^qC(O)R^r、-NR^qC(O)OR^s、-(CH₂)_1-4-NR^qR^r、-(CH₂)_1-4-OR^q、-(CH₂)_1-4-SR^q、-(CH₂)_1-4-C(O)OR^q、-(CH₂)_1-4-C(O)NR^qR^r、-(CH₂)_1-4-NR^qC(O)R^r、-(CH₂)_1-4-NR^qC(O)OR^r、-(CH₂)_1-4-CN、-(CH₂)_1-4-NO₂、-S(O)R^r、-S(O)₂R^r、＝O和-R^s；其中R^q和R^r选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6杂烷基、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、C_6-10芳基、C_5-10杂芳基；及R^s在每次出现时独立选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、C_6-10芳基和C_5-10杂芳基；及其中D基团和位于B环中相邻原子上的取代基任选一起形成含有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环原子的5至6元杂环或5至6元杂芳基环及被0-3个R^D取代基取代。