[发明专利]作为大麻素受体配体的新化合物

摘要

本发明涉及式(I)的大麻素受体配体其中X¹、A¹、R^x、R²、R³、R⁴、和z是如说明书中所限定的。本发明还涉及包括这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

主权项

1.  根据式(I)的化合物，或药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐，或其组合，其中X¹是O，S，S(O)，S(O)₂，或N(R^bx)；其中R^bx是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，-C(O)O(烷基)，单环的环烷基，-(CR^1cR^1d)_q3-(单环的环烷基)，或卤代烷氧基烷基；和A¹是-G^1a-G^1b，-(CR^1aR^1b)_q1-G^1c，-(CR^1aR^1b)_q1-A²，-(CR^1gR^1h)_q2-A⁴，-N(R^b)C(O)R^a，-N(R^b)C(O)OR^d，-N(R^b)C(O)N(R^b)(R^c)，-N(R^b)(R^c)，或-N=C(R^p)(R^q)；或X¹和A¹一起是N=N(R^cx)；其中R^cx是烷基，卤代烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-A³，G^1d，或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；R^p是氢，烷基，卤代烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-A³，-C(O)OR^d，-C(O)R^d，G^1d，或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；R^q是氢，烷基，卤代烷基，-N(R^b)(R^c)，-(CR^1aR^1b)_q3-A³，G^1d，或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；或R^p和R^q，与它们所连接的碳原子一起，形成单环的5-，6-，7-，或8-元的环烷基或杂环环，其任选被1、2、3、4或5个独立地选自氧代，烷基，卤代烷基和卤素的取代基取代；A²是-C(O)R^a，-S(O)₂R^d，-C(O)N(R^b)(R^c)，-C(S)N(R^b)(R^c)，-S(O)₂N(R^b)(R^c)，-C(=NOR^f)R^a，-CN，-N(R^c)C(O)R^m，-N(R^c)C(O)OR^d，-N(R^c)S(O)₂R^d，-N(R^c)C(O)N(R^b)(R^c)，-N(R^c)S(O)₂N(R^b)(R^c)，-L¹-G^1d，-L¹-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d，-L¹-(CR^1aR^1b)_q1-A³，-O-(CR^1aR^1b)_q2-O-烷基，-OH，或-O(卤代烷基)；A³是C(O)R^h，-S(O)₂R^e，-C(O)N(R^h)₂，-C(S)N(R^h)₂，-S(O)₂N(R^h)₂，-C(=NOR^h)R^h，-N(R^h)C(O)R^h，-N(R^h)C(O)OR^e，-N(R^h)S(O)₂R^e，-N(R^h)C(O)N(R^h)₂，-N(R^h)S(O)₂N(R^h)₂，-CN，-OR^j，或-N(R^h)₂；A⁴是环烷基，烷氧基，或N(R^1m)₂；L¹是O或N(R^b)；R^a和R^c，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-O-烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-A³，G^1d，或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；R^b，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，环烷基，-(CR^1cR^1d)_q3-(环烷基)，或卤代烷氧基烷基；R^d，在每一次出现时，是烷基，卤代烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-O-烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-A³，G^1d，或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；R^j是氢，C₁-C₄卤代烷基，单环的环烷基，或-(CR^1cR^1d)_q3-(单环的环烷基)；R^m是卤代烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-O-烷基，-(CR^1aR^1b)_q3-A³，G^1d，或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；R^1b，在每一次出现时，独立地是氢，卤代，C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基，-OR^h，-N(R^h)₂，-N(R^h)C(O)R^h，-N(R^h)C(O)OR^e，或-N(R^h)S(O)₂R^e；R^1g，在每一次出现时，独立地是氢，卤代，C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基，-OR^h，-N(R^h)₂，-N(R^h)C(O)R^h，-N(R^h)C(O)OR^e，或-N(R^h)S(O)₂R^e；前提是R^1g的至少一次出现是卤代，C₁-C₄卤代烷基，-OR^h，-N(R^h)₂，-N(R^h)C(O)R^h，-N(R^h)C(O)OR^e，或-N(R^h)S(O)₂R^e；R^1m是氢，烷基，卤代烷基，烷基羰基，甲酰基，或烷氧基烷基；或两个R^1m与它们所连接到的氮原子一起形成杂环，任选被1、2、3或4个选自烷基，羟基，氧代和卤代烷基的取代基取代；G^1a和G^1b，各自独立地是环烷基，环烯基，杂环，芳基，或杂芳基；G^1c是环烯基，杂环，芳基，或杂芳基；其中如由G^1a表示的环任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，=N-CN，=N-OR^f，-CN，氧代，-OR^f，-OC(O)R^f，-OC(O)N(R^f)₂，-S(O)₂R^e，-S(O)₂N(R^f)₂，-C(O)R^f，-C(O)OR^f，-C(O)N(R^f)₂，-N(R^f)₂，-N(R^f)C(O)R^f，-N(R^f)S(O)₂R^e，-N(R^f)C(O)O(R^e)，和-N(R^f)C(O)N(R^f)₂；其中A⁴的环烷基和如由G^1b和G^1c表示的环，各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：G^1d，-(CR^1cR^1d)_q3-G^1d，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，=N-CN，=N-OR^f，-CN，氧代，-OR^f，-OC(O)R^f，-OC(O)N(R^f)₂，-S(O)₂R^e，-S(O)₂N(R^f)₂，-C(O)R^f，-C(O)OR^f，-C(O)N(R^f)₂，-N(R^f)₂，-N(R^f)C(O)R^f，-N(R^f)S(O)₂R^e，-N(R^f)C(O)O(R^e)，-N(R^f)C(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-C(=NOR^f)(R^a)，-(CR^1cR^1d)_q3-OR^f，-(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂R^e，-(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)OR^f，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)S(O)₂R^e，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)O(R^e)，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)N(R^f)₂，和-(CR^1cR^1d)_q3-CN；G^1d，在每一次出现时，独立地是单环杂环，单环杂芳基，苯基，单环环烷基，或单环环烯基；任选被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：-N(R^h)₂，-CN，氧代，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤烷氧基，卤代，和羟基；R^e和Rⁱ，在每一次出现时，各自独立地是C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基，单环环烷基，或-(CR^1cR^1d)_q3-(单环的环烷基)；R^f，在每一次出现时，独立地是氢，C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基，-(CR^1cR^1d)_q3-OR^g，单环环烷基，单环杂环，或-(CR^1cR^1d)_q3-(单环环烷基)；R^g和R^h，在每一次出现时，各自独立地是氢，C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基，单环环烷基，或-(CR^1cR^1d)_q3-(单环的环烷基)；其中R^b，R^bx，R^e，Rⁱ，R^f，R^g，R^h，和R^j的，作为取代基或取代基的一部分的，环烷基，单环环烷基，和单环杂环，在每一次出现时，各自独立地是未被取代的，是被1、2、3或4个选自C₁-C₄烷基，卤素，羟基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤烷氧基和C₁-C₄卤代烷基的取代基取代的；R²是-(CR^2aR^2b)_q4-OH，-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基，-(CR^2aR^2b)_q4-O-(CR^2cR^2d)_q3-O-烷基，或-(CR^2aR^2b)_q5-G^2；G²是包含零或一个双键、一或两个氧和零或一个氮作为环原子的4-、5-、6-、7-、8-或9-元单环的杂环；所述杂环环的两个非相邻的原子可以任选地通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接，或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；或G²是呋喃基，噁唑基，异噁唑基，或噁二唑基；每一个环G²任选地与选自苯并、环烷基、环烯基、杂环和杂芳基的单环稠合；和每一个G²独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自氧代，烷基，卤代，-OH，烷氧基，和卤代烷基的取代基取代的；R³和R⁴各自独立地是G³，氢，烷基，烯基，炔基，-NO₂，-CN，卤代，-OR^h，-N(R^h)₂，-C(O)R^h，-C(O)O(R^h)，卤代烷基，-(CR^3aR^3b)_q6-OR^h，-(CR^3aR^3b)_q6-N(R^h)₂，-(CR^3aR^3b)_q6-C(O)R^h，或-(CR^3aR^3b)_q6-C(O)O(R^h)；R³和R⁴，与它们所连接的碳原子一起，任选地形成含零、一或两个另外的双键，零或一个氧原子，和零、一或两个氮原子作为环原子的4-、5-、6-或7-元单环的环；所述单环的环的两个非相邻的原子可以任选地通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接，或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环的环独立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个独立地选自氧代，烷基，卤代，-OH，烷氧基，和卤代烷基的取代基取代的；在所述单环的环的相同碳原子上的两个取代基，与它们所连接的碳原子一起，任选地形成3-、4-、5-、或6-元单环的环烷基环，其中单环的环烷基环是任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代的；G³是环烷基，环烯基，芳基，杂环，或杂芳基，其每个独立地是未被取代的或被1、2、3或4个选自以下的取代基取代的：C₁-C₄烷基，C₂-C₄烯基，C₂-C₄炔基，卤代，C₁-C₄卤代烷基，=N-CN，=N-OR^h，-CN，氧代，-OR^h，-OC(O)R^h，-OC(O)N(R^h)₂，-S(O)₂Rⁱ，-S(O)₂N(R^h)₂，-C(O)R^h，-C(O)OR^h，-C(O)N(R^h)₂，-N(R^h)₂，-N(R^h)C(O)R^h，-N(R^h)S(O)₂Rⁱ，-N(R^h)C(O)O(Rⁱ)，和-N(R^h)C(O)N(R^h)₂；R^1a，R^1h R^1c，R^1d，R^2a，R^2b，R^2c，R^2d，R^3a和R^3b，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤代，C₁-C₄烷基，或C₁-C₄卤代烷基；R^x，在每一次出现时，独立地是G^1d，烷基，烯基，炔基，卤代，卤代烷基，-CN，-OR^f，-OC(O)R^f，-OC(O)N(R^f)₂，-S(O)₂R^e，-S(O)₂N(R^f)₂，-C(O)R^f，-C(O)OR^f，-C(O)N(R^f)₂，-N(R^f)₂，-N(R^f)C(O)R^f，-N(R^f)S(O)₂R^e，-N(R^f)C(O)O(R^e)，-N(R^f)C(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-OR^f，-(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂R^e，-(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)OR^f，-(CR^1cR^1d)_q3-C(O)N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)₂，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)R^f，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)S(O)₂R^e，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)O(R^e)，-(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)N(R^f)₂，或-(CR^1cR^1d)_q3-CN；q1是1、2、3或4；q2和q4，在每一次出现时，各自独立地是2，3，4，或5；q3是1，2或，3；q5和q6，在每一次出现时，各自独立地是1、2、3、4、5，或6；和z是0、1、2、3或4；前提是(i) 当X¹是N(R^bx)，其中R^bx是氢，烷基，卤代烷基或烷氧基烷基；和R²是-(CR^2aR^2b)_q4-OH或-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基时；那么A¹不是-(CR^1aR^1b)_q1-OH；(ii) 当X¹是O；和G^1b和G^1c是杂环时，那么G^1b和G^1c各自通过所述环碳原子连接到母体部分；和(iii) 当X¹是S(O)₂和R²是-(CR^2aR^2b)_q4-OH或-(CR^2aR^2b)_q4-O-烷基时；那么A¹不是N(H)₂，N(烷基)(H)，或N(烷基)₂。