[发明专利]作为EP4受体拮抗剂的β-咔啉磺酰脲衍生物

摘要

本发明涉及作为EP4受体拮抗剂的β-咔啉磺酰脲衍生物，其可用于治疗EP4介导的疾病或病症，例如急性和慢性疼痛、炎症、骨关节炎、和类风湿性关节炎。还包括的是药物组合物和使用方法。

主权项

1.式I的化合物和其药学上可接受的盐以及溶剂化物式I其中：x是0，1，或 2；y是0，1，或 2；n 是1，2，3，4，5 或 6；R₁，R₂ 各自独立地选自氢、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基、NR_aR_b、S(O)_xR_a、C(O)_yR_a和OR_a，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基R₇取代；R₃ 选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基R₇取代；R₄独立地选自氢和(CH₂)_n，任选地两个R₄能够连接在一起形成3-6元的环；R₅，R₆ 各自独立地选自氢、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基、NR_aR_b、S(O)_xR_a和OR_a，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个取代基R₇取代；R_a，R_b各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-10环烷基、芳基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基R₇取代；R₇选自羟基、芳基、杂环基、卤素、-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氢、CO₂H、氰基、O(C=O)C_1-6烷基、OC_1-6烷基、NO₂、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(C_1-10)全氟烷基、(C_1-10)全氟烷基、C_1-10烷基氨基羰基氨基、氨基羰基氨基、C_1-10烷氧基羰基氨基C_1-10烷基、氧基羰基氨基、氧基羰基氨基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基羰基氨基、C_1-10 烷基羰基氨基C_1-10烷基、羰基氨基C_1-10 烷基、C_1-10 烷基羰基氨基、羰基氨基、C_1-10烷基氨基磺酰基氨基C_1-10烷基、氨基磺酰基氨基C_1-10烷基、C_1-10烷基氨基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基、C_1-10烷基磺酰基氨基C_1-10烷基、C_1-10烷基磺酰基氨基、磺酰基氨基C_1-10烷基、磺酰基氨基、C_1-10烷基磺酰基、磺酰基、C_1-10烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-10烷基氨基羰基、氨基羰基、-(C=O)N(C_0-6烷基)₂、-S(C_0-6烷基)、和 NH₂；其中烷基指支链和直链饱和脂族烃基，包括异构体，具有指定数目的碳原子；其中芳基指芳族单和多碳环系统，其中在多环系统中的单个碳环是稠合的或通过单键相互连接的；其中杂环基指(i)稳定的4-至8-元饱和或不饱和的单环，或(ii)稳定的7-至12-元双环系统，其中(ii)中的每个环独立于该一个或多个其它环、或与该一个或多个其它环稠合，每个环是饱和或不饱和的，且该单环或双环系统含有一个或多个选自N、O和S的杂原子和余量的碳原子；其中任何一个或多个氮和硫杂原子任选被氧化，且任何一个或多个氮杂原子任选被季铵化；且其中杂芳基指其中整个环系统是芳族环系统的杂环。