[发明专利]用作ATR激酶抑制剂的化合物

摘要

本发明公开内容涉及式I的吡嗪化合物，其中L、n、R¹和R²如本说明书中所述。这些化合物用作ATR蛋白激酶抑制剂。本说明书还涉及包含公开化合物的药学可接受的组合物；使用公开化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法；公开化合物的制备方法；制备公开化合物的中间体；和所述化合物在体外应用中的使用方法，例如生物学和病理学现象中的激酶研究；这种激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。

主权项

1.式I的化合物：或其药学可接受的盐，其中：R¹是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳基或杂芳基环；其中所述单环芳基或杂芳基环任选与另一个环稠合以形成具有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环；R¹任选被1-5个J¹基团取代；C²、C³和C⁵是碳；R²是-Q或-Q-Q¹；Q是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环饱和或不饱和非芳族环；Q各自独立和任选地被1-4个J^Q基团取代；Q被0-2次出现的J取代或包含J作为环成员；Q任选与Q¹稠合以形成稠合双环Q-Q¹；或Q和Q¹任选在碳原子上连接在一起以形成螺环双环Q-Q¹；或Q和Q¹一起形成桥连双环Q-Q¹，其中所述桥长为1-3个碳原子；Q-Q¹可以任选被1-2个J基团取代；其中J可以键合至Q或Q¹；Q¹是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元单环饱和或不饱和环；Q¹各自独立和任选地被1-4个J^Q1基团取代；J是氟、氧代或包含氢键受体的部分：其中氢键受体位于球体内，其中a)球体的中心定位于距离C²-C⁵轴所确定的线上的C⁵的位置，在远离C²的方向上；和b)球体的半径是L是-C(O)NH-或-C(O)N(C_1-6烷基)-；n是0或1；J^Q和J^Q1各自独立地是卤素、氧代、-CN、-NO₂、V-R或-(V)_m-Q²；J¹是卤素、-CN、-NO₂、V-R或-(V²)_m-Q³；V是C_1-10脂族链，其中0-3个亚甲基单元任选和独立地被氧、氮、硫、C(O)、S(O)或S(O)₂替代；V任选被1-6次出现的J^V取代；V²是C_1-10脂族链，其中0-3个亚甲基单元任选和独立地被氧、氮、硫、C(O)、S(O)或S(O)₂替代；V任选被1-6次出现的J^V2取代；m是0或1；Q²是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；Q²各自任选被1-5个J^Q2取代；Q³是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；Q³各自任选被1-5个J^Q3取代；J^V和J^V2各自独立地是卤素、CN、NH₂、NO₂、C_1-4脂族基团、NH(C_1-4脂族基团)、N(C_1-4脂族基团)₂、OH、O(C_1-4脂族基团)、CO₂H、CO₂(C_1-4脂族基团)、C(O)NH₂、C(O)NH(C_1-4脂族基团)、C(O)N(C_1-4脂族基团)₂、NHCO(C_1-4脂族基团)、N(C_1-4脂族基团)CO(C_1-4脂族基团)、SO₂(C_1-4脂族基团)、NHSO₂(C_1-4脂族基团)或N(C_1-4脂族基团)SO₂(C_1-4脂族基团)，其中所述C_1-4脂族基团任选被卤素取代；J^Q2和J^Q3各自独立地是卤素、氧代、CN、NO₂、X-R或-(X)_p-Q⁴；p是0或1；X是C_1-10脂族基团；其中所述C_1-6脂族基团的1-3个亚甲基单元任选被-NR、-O-、-S-、C(O)、S(O)₂或S(O)替代；其中X任选和独立地被1-4次出现的NH₂、NH(C_1-4脂族基团)、N(C_1-4脂族基团)₂、卤素、C_1-4脂族基团、OH、O(C_1-4脂族基团)、NO₂、CN、CO₂H、CO₂(C_1-4脂族基团)、C(O)NH₂、C(O)NH(C_1-4脂族基团)、C(O)N(C_1-4脂族基团)₂、SO(C_1-4脂族基团)、SO₂(C_1-4脂族基团)、SO₂NH(C_1-4脂族基团)、SO₂NH(C_1-4脂族基团)、NHC(O)(C_1-4脂族基团)、N(C_1-4脂族基团)C(O)(C_1-4脂族基团)取代，其中所述C_1-4脂族基团任选被1-3次出现的卤素取代；Q⁴是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；Q⁴各自任选被1-5个J^Q4取代；J^Q4是卤素、CN或C_1-4烷基，其中至多2个亚甲基单元任选被O、N、S、C(O)、S(O)或S(O)₂替代；R是H或C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基任选被1-4个卤素取代。