[发明专利]用于治疗自身免疫病的包含DHODH抑制剂和氨甲喋呤的联合治疗

摘要

本发明涉及联合使用氨甲喋呤和通式(I)的化合物治疗和预防免疫病症和炎性病症，通式(I)

主权项

1.试剂盒，其包含第一药物组合物和第二药物组合物，所述第一药物组合物包含通式(I)的化合物或通式(I)的药物可接受的盐，或通式(I)的前药，或通式(I)的生理学功能衍生物，或通式(I)的立体异构体或通式(I)的互变异构体，所述第二药物组合物包含氨甲喋呤或其药物可接受的盐或其立体异构体或其互变异构体，通式(I)其中A为芳香族或非芳香族的5-或6-元烃环，其中任选地一个或多个碳原子被基团X置换，其中X独立地选自S、O、N、NR⁴、SO₂和SO；L为单键或NH；D为O、S、SO₂、NR⁴或CH₂；Z¹为O、S或NR⁵；Z²为O、S或NR⁵；R¹独立地表示H、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、-CO₂R”、-SO₃H、-OH、-CONR^*R”、-CR”O、-SO₂-NR^*R”、-NO₂、-SO₂-R”、-SO-R^*、-CN、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳基、-NR”-CO₂-R’、-NR”-CO-R^*、-NR”-SO₂-R’、-O-CO-R^*、-O-CO₂-R^*、-O-CO-NR^*R”；环烃基、杂环烃基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、-SH、杂芳基、烷基、烯基或炔基；R^*独立地表示H、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基或杂芳基；R’独立地表示H、-CO₂R”、-CONR”R”’、-CR”O、-SO₂NR”、-NR”-CO-卤代烷基、-NR”-CO-卤代烯基、-NR”-CO-卤代炔基、-NO₂、-NR”-SO₂-卤代烷基、-NR”-SO₂-卤代烯基、-NR”-SO₂-卤代炔基、-NR”-SO₂-烷基、-NR”-SO₂-烯基、-NR”-SO₂-炔基、-SO₂-烷基、-SO₂-烯基、-SO₂-炔基、-NR”-CO-烷基、-NR”-CO-烯基、-NR”-CO-炔基、-CN、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-环烷氧基、-OH、-SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、羟基烷基氨基、羟基烯基氨基、羟基炔基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基、芳烷基或杂芳基；R”独立地表示氢、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、氨基烷基、氨基烯基或氨基炔基；R”’独立地表示H或烷基；R²为H或OR⁶、NHR⁷、NR⁷OR⁷；或R²与和R⁸连接的氮原子一起形成5至7元，优选为5或6元的杂环，其中R²为-[CH₂]_s且不含R⁸；R³为H、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基；-O-环烃基、-O-杂环烃基、卤素、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟氨基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、杂芳基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、-S-芳基；-S-环烃基、-S-杂环烃基、芳烷基、卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基；R⁴为H、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基；R⁵为H、OH、烷氧基、烯氧基、炔氧基、O-芳基、烷基、烯基、炔基或芳基；R⁶为H、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯氧基烷基、烯氧基烯基、烯氧基炔基、炔氧基烷基、炔氧基烯基、炔氧基炔基、酰基烷基、(酰氧基)烷基、(酰氧基)烯基、(酰氧基)炔基酰基、不对称(酰氧基)烷基二酯、不对称(酰氧基)烯基二酯、不对称(酰氧基)炔基二酯或二烷基磷酸酯、二烯基磷酸酯或二炔基磷酸酯；R⁷为H、OH、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、-O-芳基、环烃基、杂环烃基或-O-环烃基、-O-杂环烃基；R⁸为氢、烷基、烯基或炔基；E为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烃基或环烃基或稠合的双环或三环环系，其中一个苯环与一个或两个单环的环烃基或杂环烃基环或者与一个双环的环烃基或杂环烃基环稠合，或其中两个苯环与单环的环烃基或杂环烃基环稠合，其中单环和双环的环烃基和杂环烃基环是如本文所定义的，且其中所有上述基团可任选被一个或多个取代基R’取代；Y为氢、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烃基或环烃基或稠合的双环或三环环系，其中一个苯环与一个或两个单环的环烃基或杂环烃基环或者与一个双环的环烃基或杂环烃基环稠合，或其中两个苯环与单环的环烃基或杂环烃基环稠合，且其中所有上述基团可任选被一个或多个取代基R’取代，或Y为其中R¹、X、A、Z¹、Z²、R⁸、R²、E和p是如本文所定义的；m为0或1；n为0或1；P为0或1；q为0或1；r为0或1；s为0至2；以及t为0至3。