[发明专利]新型CC-1065类似物及其缀合物

摘要

本发明涉及DNA烷基化试剂CC-1065的新型类似物及其缀合物。此外，本发明还涉及用于制备所述试剂和缀合物的中间体。所述缀合物被设计用于在一个或多个活化步骤之后和/或由所述缀合物控制以一定的速率和时间间隔释放其(多重)有效负载，以便选择性地送递和/或可控地释放一种或多种所述DNA烷基化试剂。所述试剂、缀合物和中间体可用于治疗以不希望的(细胞)增殖为特征的疾病。例如，本发明的试剂和缀合物可用于治疗肿瘤。

主权项

1.式(I)或(II)的化合物或其药用可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中DB为DNA结合部分并且选自：R¹为离去基团；R²、R^2’、R³、R^3’、R⁴、R^4’、R¹²和R¹⁹独立地选自H、OH、SH、NH₂、N₃、NO₂、NO、CF₃、CN、C(O)NH₂、C(O)H、C(O)OH、卤素、R^a、SR^a、S(O)R^a、S(O)₂R^a、S(O)OR^a、S(O)₂OR^a、OS(O)R^a、OS(O)₂R^a、OS(O)OR^a、OS(O)₂OR^a、OR^a、NHR^a、N(R^a)R^b、⁺N(R^a)(R^b)R^c、P(O)(OR^a)(OR^b)、OP(O)(OR^a)(OR^b)、SiR^aR^bR^c、C(O)R^a、C(O)OR^a、C(O)N(R^a)R^b、OC(O)R^a、OC(O)OR^a、OC(O)N(R^a)R^b、N(R^a)C(O)R^b、N(R^a)C(O)OR^b和N(R^a)C(O)N(R^b)R^c，其中R^a、R^b和R^c独立地选自H和任选被取代的C_1-3烷基或C_1-3杂烷基，或R³+R^3’和/或R⁴+R^4’独立地选自＝O、＝S、＝NOR¹⁸、＝C(R¹⁸)R^18’和＝NR¹⁸，R¹⁸和R^18’独立地选自H和任选被取代的C_1-3烷基，R²、R^2’、R³、R^3’、R⁴、R^4’和R¹²中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；X²选自O、C(R¹⁴)(R^14’)和NR^14’，其中R¹⁴和R^14’具有与R⁷的定义相同的含义并且是独立选择的，或者R^14’和R^7’不存在从而在指定带有R^7’和R^14’的原子之间形成双键；R⁵、R^5’、R⁶、R^6’、R⁷和R^7’独立地选自H、OH、SH、NH₂、N₃、NO₂、NO、CF₃、CN、C(O)NH₂、C(O)H、C(O)OH、卤素、R^e、SR^e、S(O)R^e、S(O)₂R^e、S(O)OR^e、S(O)₂OR^e、OS(O)R^e、OS(O)₂R^e、OS(O)OR^e、OS(O)₂OR^e、OR^e、NHR^e、N(R^e)R^f、⁺N(R^e)(R^f)R^g、P(O)(OR^e)(OR^f)、OP(O)(OR^e)(OR^f)、SiR^eR^fR^g、C(O)R^e、C(O)OR^e、C(O)N(R^e)R^f、OC(O)R^e、OC(O)OR^e、OC(O)N(R^e)R^f、N(R^e)C(O)R^f、N(R^e)C(O)OR^f、N(R^e)C(O)N(R^f)R^g和水溶性基团，其中R^e、R^f和R^g独立地选自H和任选被取代的(CH₂CH₂O)_eeCH₂CH₂X¹³R^e1、C_1-15烷基、C_1-15杂烷基、C_3-15环烷基、C_1-15杂环烷基、C_5-15芳基或C_1-15杂芳基，其中ee选自1至1000，X¹³选自O、S和NR^f1，并且R^f1和R^e1独立地选自H和C_1-3烷基，R^e、R^f和/或R^g中的一个或多个任选的取代基任选地为水溶性基团，R^e、R^f和R^g中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环，或R⁵+R^5’和/或R⁶+R^6’和/或R⁷+R^7’独立地选自＝O、＝S、＝NOR^e3、＝C(R^e3)R^e4和＝NR^e3，R^e3和R^e4独立地选自H和任选被取代的C_1-3烷基，或者R^5’+R^6’和/或R^6’+R^7’和/或R^7’+R^14’不存在从而分别在指定带有R^5’和R^6’、和/或R^6’和R^7’、和/或R^7’和R^14’的原子之间形成双键，R⁵、R^5’、R⁶、R^6’、R⁷、R^7’、R¹⁴和R^14’中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；X¹选自O、S和NR¹³，其中R¹³选自H和任选被取代的C_1-8烷基或C_1-8杂烷基，并且不与任何其它取代基连接；X³选自O、S、C(R¹⁵)R^15’、-C(R¹⁵)(R^15’)-C(R^15”)(R^15”’)-、-N(R¹⁵)-N(R^15’)-、-C(R¹⁵)(R^15’)-N(R^15”)-、-N(R^15”)-C(R¹⁵)(R^15’)-、-C(R¹⁵)(R^15’)-O-、-O-C(R¹⁵)(R^15’)-、-C(R¹⁵)(R^15’)-S-、-S-C(R¹⁵)(R^15’)-、-C(R¹⁵)＝C(R^15’)-、＝C(R¹⁵)-C(R^15’)＝、-N＝C(R^15’)-、＝N-C(R^15’)＝、-C(R¹⁵)＝N-、＝C(R¹⁵)-N＝、-N＝N-、＝N-N＝、CR¹⁵、N和NR¹⁵，或者在DB1和DB2中-X³-表示-X^3a和X^3b-，其中X^3a与X³⁴相连，X³⁴与X⁴之间存在双键，并且X^3b与X¹¹相连，其中X^3a独立地选自H和任选被取代的(CH₂CH₂O)_eeCH₂CH₂X¹³R^e1、C_1-8烷基或C_1-8杂烷基，并且不与任何其它取代基连接；X⁴选自O、S、C(R¹⁶)R^16’、NR¹⁶、N和CR¹⁶；X⁵选自O、S、C(R¹⁷)R^17’、NOR¹⁷和NR¹⁷，其中R¹⁷和R^17’独立地选自H和任选被取代的C_1-8烷基或C_1-8杂烷基，并且不与任何其它取代基连接；X⁶选自CR¹¹、CR¹¹(R^11’)、N、NR¹¹、O和S；X⁷选自CR⁸、CR⁸(R^8’)、N、NR⁸、O和S；X⁸选自CR⁹、CR⁹(R^9’)、N、NR⁹、O和S；X⁹选自CR¹⁰、CR¹⁰(R^10’)、N、NR¹⁰、O和S；X¹⁰选自CR²⁰、CR²⁰(R^20’)、N、NR²⁰、O和S；X¹¹选自C、CR²¹和N，或者X¹¹-X^3b选自CR²¹、CR²¹(R^21’)、N、NR²¹、O和S；X¹²选自C、CR²²和N；X^6*、X^7*、X^8*、X^9*、X^10*和X^11*分别具有与X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰和X¹¹的定义相同的含义，并且是独立选择的；X³⁴选自C、CR²³和N；DB6和DB7中环B的原子X^11*与环A的环原子相连，使DB6和DB7中的环A与环B通过单键直接相连；表示所指键为单键或非累积的、任选地离域的双键；R⁸、R^8’、R⁹、R^9’、R¹⁰、R^10’、R¹¹、R^11’、R¹⁵、R^15’、R^15”、R^15”’、R¹⁶、R^16’、R²⁰、R^20’、R²¹、R^21’、R²²和R²³各自独立地选自H、OH、SH、NH₂、N₃、NO₂、NO、CF₃、CN、C(O)NH₂、C(O)H、C(O)OH、卤素、R^h、SR^h、S(O)R^h、S(O)₂R^h、S(O)OR^h、S(O)₂OR^h、OS(O)R^h、OS(O)₂R^h、OS(O)OR^h、OS(O)₂OR^h、OR^h、NHR^h、N(R^h)Rⁱ、⁺N(R^h)(Rⁱ)R^j、P(O)(OR^h)(ORⁱ)、OP(O)(OR^h)(ORⁱ)、SiR^hRⁱR^j、C(O)R^h、C(O)OR^h、C(O)N(R^h)Rⁱ、OC(O)R^h、OC(O)OR^h、OC(O)N(R^h)Rⁱ、N(R^h)C(O)Rⁱ、N(R^h)C(O)ORⁱ、N(R^h)C(O)N(Rⁱ)R^j和水溶性基团，其中R^h、Rⁱ和R^j独立地选自H和任选被取代的(CH₂CH₂O)_eeCH₂CH₂X¹³R^e1、C_1-15烷基、C_1-15杂烷基、C_3-15环烷基、C_1-15杂环烷基、C_5-15芳基或C_1-15杂芳基，R^h、Rⁱ和/或R^j中的一个或多个任选的取代基任选为水溶性基团，R^h、Rⁱ和R^j中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环，或者R⁸+R^8’和/或R⁹+R^9’和/或R¹⁰+R^10’和/或R¹¹+R^11’和/或R¹⁵+R^15’和/或R^15”+R^15”’和/或R¹⁶+R^16’和/或R²⁰+R^20’和/或R²¹+R^21’独立地选自＝O、＝S、＝NOR^h1、＝C(R^h1)R^h2和＝NR^h1，R^h1和R^h2独立地选自H和任选被取代的C_1-3烷基，R⁸、R^8’、R⁹、R^9’、R¹⁰、R^10’、R¹¹、R^11’、R¹⁵、R^15’、R^15”、R^15”’、R¹⁶、R^16’、R²⁰、R^20’、R²¹、R^21’、R²²和R²³中的两个或更多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；R^8b和R^9b是独立选择的，并且具有与R⁸相同的含义，只是其可不与任何其它取代基连接；R⁴和R^4’之一与R¹⁶和R^16’之一可任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；R²、R^2’、R³和R^3’之一与R⁵和R^5’之一可任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；a和b独立地选自0和1；DB部分不包含DA1、DA2、DA1’或DA2’部分；DB1中的环B为杂环；如果DB1中的X³表示-X^3a和X^3b-并且B为芳香性的，则所述环B上的两个邻位取代基连接形成与所述环B稠合的任选被取代的碳环或杂环；如果DB2中的X³表示-X^3a和X^3b-并且B为芳香性的，则所述环B上的两个邻位取代基连接形成与所述环B稠合的任选被取代的杂环，与所述环B稠合的任选被取代的非芳香碳环，或与所述环B稠合并且与至少一个包含羟基基团、伯胺基基团或仲胺基基团的取代基相连的被取代的芳香碳环，所述伯胺或仲胺既不是芳环体系中的环原子，也不是酰胺的一部分；和如果DB2中的环A为6元芳环，则环B上的取代基不连接形成与环B稠合的环；和DB8中的环A上的两个邻位取代基连接形成与所述环A稠合的任选被取代的碳环或杂环，从而形成不与其它环稠合的二环部分；和DB9中的环A和与所述环A稠合的任何环一起包含至少两个环杂原子。