[发明专利]作为用于治疗癌症和免疫疾病的BCL-2-选择性诱发细胞凋亡药剂的磺酰胺衍生物

摘要

公开了抑制抗细胞凋亡Bcl-2或Bcl-xL蛋白活性的化合物，含该化合物的组合物和治疗在其期间表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白的疾病的方法。

主权项

1.  具有式I的化合物或其治疗可接受的盐、前药或前药的盐，其中A¹是N或C(A²)；A²，B¹，D¹和E¹中的一或两或三个或每一个是独立选择的R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NHC(O)OR¹, NR¹C(O)NHR¹, NR¹C(O)N(R¹)₂, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NHSO₂NHR¹ 或 N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, 和其余是独立选择的H, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ 或 C(O)OR^1A；和Y¹是H, CN, NO₂, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, R¹⁷, OR¹⁷, C(O)R¹⁷, C(O)OR¹⁷, SR¹⁷, NH₂, NHR¹⁷, N(R¹⁷)₂, NHC(O)R¹⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁷, C(O)N(R¹⁷)₂, NHS(O)R¹⁷ 或 NHSO₂R¹⁷；或者B¹和Y¹，与它们所连接到的原子一起，是咪唑或三唑；和A²，D¹和E¹中的一或两个或每一个是独立选择的R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NHC(O)OR¹, NHC(O)NHR¹, N(CH₃)C(O)N(CH₃)R¹, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NHSO₂NHR¹ 或 N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, 和其余是独立选择的H, F, Cl, Br, I, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ 或 C(O)OR^1A；R¹是R², R³, R⁴ 或 R⁵；R^1A是C₁-C₆-烷基，C₃-C₆-烯基或C₃-C₆-炔基；R²是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^2A稠合；R^2A是环烷烃或杂环烷烃；R³是杂芳基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R^3A稠合；R^3A是环烷烃或杂环烷烃；R⁴是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^4A稠合；R^4A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R⁵是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R⁶, NC(R^6A)(R^6B), R⁷, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, C(O)R⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR⁷, NHC(O)R⁷, NHSO₂R⁷, NHC(O)OR⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷, SO₂N(R⁷)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NH₂, NHC(O)CH(CH₃)NHC(O)CH(CH₃)NHR¹, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br 或 I 取代基；R⁶是C₂-C₅-螺烷基，其每个是未被取代的或被以下取代的：OH, (O), N₃, CN, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br, I, NH₂, NH(CH₃) 或 N(CH₃)₂；R^6A和R^6B是独立选择的烷基或，与它们所连接到的N一起，R^6C；R^6C是氮杂环丙烷-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替换的或被以下替换的CH₂部分：O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ 或 NH；R⁷是R⁸, R⁹, R¹⁰ 或 R¹¹；R⁸是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^8A稠合；R^8A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R⁹是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^9A稠合；R^9A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R¹⁰是C₃-C₁₀-环烷基或C₄-C₁₀-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH₃，S，S(O)，SO₂或NH替换的CH₂部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^10A稠合；R^10A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R¹¹是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R¹², OR¹², NHR¹², N(R¹²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹², C(O)N(R¹²)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br 或 I 取代基；R¹²是R¹³, R¹⁴, R¹⁵ 或 R¹⁶；R¹³是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^13A稠合；R^13A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R¹⁴是杂芳基，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^14A稠合；R^14A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R¹⁵是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃，其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^15A稠合；R^15A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R¹⁶是烷基，烯基或炔基；R¹⁷是R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ 或 R²¹；R¹⁸是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^18A稠合；R^18A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R¹⁹是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^19A稠合；R^19A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R²⁰是C₃-C₁₀-环烷基或C₄-C₁₀-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH₃，S，S(O)，SO₂或NH替换的CH₂部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^20A稠合；R^20A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R²¹是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R²², OR²², NHR²², N(R²²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR²², C(O)N(R²²)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br 或 I 取代基；R²²是R²³, R²⁴ 或 R²⁵；R²³是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^23A稠合；R^23A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R²⁴是杂芳烃，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^24A稠合；R^24A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R²⁵是C₃-C₆-环烷基或C₄-C₆-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH₃，S，S(O)，SO₂或NH替换的CH₂部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^25A稠合；R^25A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；Z¹是R²⁶或R²⁷，其每个被R²⁸，R²⁹或R³⁰取代，后者中的每个被以下取代：F, Cl, Br, I, CH₂R³⁷, CH(R³¹)(R³⁷), C(R³¹)(R^31A)(R³⁷), C(O)R³⁷, OR³⁷, SR³⁷, S(O)R³⁷, SO₂R³⁷, NHR³⁷ 或 N(R³²)R³⁷；R²⁶是苯基，其是未稠合的或与芳烃或杂芳烃稠合；R²⁷是杂芳烃，其是未稠合的或与芳烃或杂芳烃稠合；R²⁸是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^28A稠合；R^28A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃R²⁹是杂芳基或R^29A；R^29A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R³⁰是环烷基或环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH₃，S，S(O)，SO₂或NH替换的CH₂部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^30A稠合；R^30A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R³¹和R^31A独立地是F，Cl，Br或烷基或合起来并且是C₂-C₅-螺烷基；R³²是R³³, C(O)R³³ 或 C(O)OR³³；R³³是R³⁴ 或 R³⁵；R³⁴是苯基，其是未稠合的或与芳基，杂芳基或R^34A稠合；R^34A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R³⁵是未被取代的或被R³⁶取代的烷基；R³⁶是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^36A稠合；R^36A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R³⁷是R³⁸，R³⁹或R⁴⁰，其每个被以下取代：F, Cl, Br, I, R⁴¹, OR⁴¹, NHR⁴¹, N(R⁴¹)₂, NHC(O)OR⁴¹, SR⁴¹, S(O)R⁴¹ 或 SO₂R⁴¹；R³⁸是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^38A稠合；R^38A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R³⁹是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^39A稠合；R^39A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R⁴⁰是C₃-C₈-环烷基或C₄-C₈-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH₃，S，S(O)，SO₂或NH替换的CH₂部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^40A稠合；R^40A环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R⁴¹是R⁴², R⁴³, R⁴⁴ 或 R⁴⁵；R⁴²是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^42A稠合；R^42A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R⁴³是杂芳基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^43A稠合；R^43A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R⁴⁴是C₃-C₉-环烷基或C₄-C₇-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH₃，S，S(O)，SO₂或NH替换的CH₂部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^44A稠合；R^44A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R⁴⁵是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两个独立选择的以下基团取代的：R⁴⁶, OR⁴⁶, NHR⁴⁶, N(R⁴⁶)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁴⁶, C(O)N(R⁴⁶)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br 或 I 取代基；R⁴⁶是R⁴⁷, R⁴⁸ 或 R⁴⁹；R⁴⁷是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^47A稠合；R^47A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R⁴⁸是杂芳基或R^48A；R^48A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R⁴⁹是C₃-C₆-环烷基或C₄-C₆-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH₃，S，S(O)，SO₂或NH替换的CH₂部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^49A稠合；R^49A是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；其中由R²⁶和R²⁷表示的部分进一步被独立选择的以下中的一或两或三个取代：R^50A, OR^50A, SR^50A, S(O)R^50A, SO₂R^50A 或 NHR^50A,R^50A是R^51A, R^52A, R^53A 或 R^54A；R^51A是苯基，其是未稠合的或与苯，杂芳烃或R^51AA稠合，其中R^51AA是环烷烃，环烯烃或杂环烷烃杂环烯烃，R^52A是杂芳基；R^53A是C₃-C₆-环烷基或C₄-C₆-环烯基；每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH₃，S，S(O)，SO₂或NH替换的CH₂部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^53AA稠合；其中R^53AA是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R^54A是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被独立选择的以下中的一或两或三个取代的：R^55AA, OR^55AA, SR^55AA, S(O)R^55AA, SO₂R^55AA, NHR^55AA, N(R^55AA)₂, C(O)R^55AA, C(O)NH₂, C(O)NHR^55AA, NHC(O)R^55AA, NHSO₂R^55AA, NHC(O)OR^55AA, SO₂NH₂, SO₂NHR^55AA, SO₂N(R^55AA)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR^55AA, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br 或 I 取代基；R^55AA是烷基，烯基，炔基，苯基或杂芳基，或R^56A；R^56A是C₃-C₆-环烷基或C₄-C₆-环烷基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH₃，S，S(O)，SO₂或NH替换的CH₂部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分；其中由R² R³ R⁴, R⁶, R^6C, R⁸, R^8A R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³⁴, R³⁶, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁷, R⁴⁸, 和 R⁴⁹表示的部分独立地是未被取代的，进一步未被取代的，被一或两或三或四或五个独立选择的以下取代基取代的或进一步取代的：R⁵⁰, OR⁵⁰, SR⁵⁰, S(O)R⁵⁰, SO₂R⁵⁰, C(O)R⁵⁰, CO(O)R⁵⁰, OC(O)R⁵⁰, OC(O)OR⁵⁰, NH₂, NHR⁵⁰, N(R⁵⁰)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁰, C(O)N(R⁵⁰)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁰, C(O)NHSO₂R⁵⁰, C(O)NR⁵⁵SO₂R⁵⁰, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁰, SO₂N(R⁵⁰)₂, CF₃,CF₂CF₃,C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁰, C(N)N(R⁵⁰)₂, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br 或 I 取代基；R⁵⁰是R⁵¹, R⁵², R⁵³ 或 R⁵⁴；R⁵¹是苯基，其是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^51B稠合；R^51B是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R⁵²是杂芳基；R⁵³是C₃-C₆-环烷基或C₄-C₆-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH₃，S，S(O)，SO₂或NH替换的CH₂部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分，和其每个是未稠合的或与芳烃，杂芳烃或R^53B稠合；其中R^53B是环烷烃，环烯烃，杂环烷烃或杂环烯烃；R⁵⁴是烷基，烯基或炔基，其每个是未被取代的或被一或两或三个独立选择的以下基团取代的：R⁵⁵, OR⁵⁵, SR⁵⁵, S(O)R⁵⁵, SO₂R⁵⁵, NHR⁵⁵, N(R⁵⁵)₂, C(O)R⁵⁵, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁵, NHC(O)R⁵⁵, NHSO₂R⁵⁵, NHC(O)OR⁵⁵, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁵, SO₂N(R⁵⁵)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁵⁵, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br 或 I 取代基；R⁵⁵是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基或R⁵⁶；其中烷基，烯基，炔基是未被取代的或被OCH₃取代的；和R⁵⁶是C₃-C₈-环烷基或C₄-C₆-环烯基，每个具有一或两个未被替换的或被独立选择的O，C(O)，CNOH，CNOCH₃，S，S(O)，SO₂或NH替换的CH₂部分和一或两个未被替换的或被N替换的CH部分。