[发明专利]作为大麻素受体配体的噻唑类

摘要

本文公开的是式(I)的大麻素受体配体(I),其中L¹、A¹、R^1g、z、R²、R³和R⁴如说明书中所定义。还提供了包含这种化合物的组合物和使用这种化合物和组合物来治疗症状和障碍的方法。

主权项

1.按照式(I)的化合物，(I),或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐，其中L¹是O, S, S(O), S(O)₂或N(R^bx)；其中R^bx是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基, -C(O)O(烷基)，单环环烷基, -(CR^1cR^1d)_q3-(单环环烷基)或卤代烷氧基烷基；和A¹是-G^1a-G^1b, -(CR^1aR^1b)_q1-G^1c, -G^1e, -(CR^1aR^1b)_q1-A², -N(R^b)C(O)R^a, -N(R^b)C(O)OR^d, -N(R^b)C(O)N(R^b)(R^c), -N(R^b)(R^c)或-N=C(R^p)(R^q)；或L¹和A¹一起是N=N(R^cx)；其中R^cx是烷基，卤代烷基, -(CR^1aR^1b)_q3-A³, G^1d或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；R^p是氢，烷基，卤代烷基, -(CR^1aR^1b)_q3-A³, -C(O)OR^d, -C(O)R^d, G^1d或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；R^q是氢，烷基，卤代烷基, -N(R^b)(R^c), -(CR^1aR^1b)_q3-A³, G^1d或-(CR^1aR^1b)_q3-G^1d；或R^p和R^q与它们相连接的碳原子一起形成选自单环环烷基和单环杂环的5-、6-、7-或8-元环，任选被1、2、3、4或5个独立地选自氧代、烷基、卤代烷基和卤素的取代基取代；A²是-C(O)R^a, -S(O)₂R^d, -C(O)N(R^b)(R^c), -C(S)N(R^b)(R^c), -S(O)₂N(R^b)(R^c), -C(=NOR^f)R^a, -CN, -N(R^c)C(O)R^a, -N(R^c)C(O)OR^d, -N(R^c)S(O)₂R^d, -N(R^c)C(O)N(R^b)(R^c), -N(R^c)S(O)₂N(R^b)(R^c), -N(R^b)(R^c), -O-R^j，或-O-C(O)(烷基)；R^a和R^c在每次出现时各自独立地是氢，烷基，卤代烷基, -(CR^1aR^1b)_q2-A³, G^1d或-(CR^1aR^1b)_q2-G^1d；R^b在每次出现时独立地是氢，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，单环环烷基, -(CR^1cR^1d)_q2-(单环环烷基)或卤代烷氧基烷基；R^d在每次出现时独立地是烷基，卤代烷基, -(CR^1aR^1b)_q2-A³, G^1d或-(CR^1aR^1b)_q2-G^1d；R^j是氢，卤代烷基, -(CR^1aR^1b)_q2-A³, G^1d或-(CR^1aR^1b)_q2-G^1d；A³是C(O)R^h, -S(O)₂R^e, -C(O)N(R^h)₂, -C(S)N(R^h)₂, -S(O)₂N(R^h)₂, -C(=NOR^h)R^h, -N(R^h)C(O)R^h, -N(R^h)C(O)OR^e, -N(R^h)S(O)₂R^e, -N(R^h)C(O)N(R^h)₂, -N(R^h)S(O)₂N(R^h)₂, -CN, -OR^h或-N(R^h)₂；G^1a、G^1b和G^1c在每次出现时各自独立地是环烷基，环烯基，杂环，芳基或杂芳基；G^1e是环烷基，杂环或杂芳基；其中G^1a代表的环任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，=N-CN,=N-OR^f, -CN, 氧代, -OR^f, -OC(O)R^f, -OC(O)N(R^f)₂, -S(O)₂R^e, -S(O)₂N(R^f)₂, -C(O)R^f, -C(O)OR^f, -C(O)N(R^f)₂, -N(R^f)₂, -N(R^f)C(O)R^f, -N(R^f)S(O)₂R^e, -N(R^f)C(O)O(R^e), -N(R^f)C(O)N(R^f)₂, -(CR^1cR^1d)_q3-OR^f, -(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)R^f, -(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)N(R^f)₂, -(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂R^e, -(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂N(R^f)₂, -(CR^1cR^1d)_q3-C(O)R^f, -(CR^1cR^1d)_q3-C(O)OR^f, -(CR^1cR^1d)_q3-C(O)N(R^f)₂, -(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)₂, -(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)R^f, -(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)S(O)₂R^e, -(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)O(R^e), -(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)N(R^f)₂和-(CR^1cR^1d)_q3-CN；其中G^1b和G^1c代表的环任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：G^1d, -(CR^1cR^1d)_q3-G^1d，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，=N-CN,=N-OR^f, -CN, 氧代, -OR^f, -OC(O)R^f, -OC(O)N(R^f)₂, -S(O)₂R^e, -S(O)₂N(R^f)₂, -C(O)R^f, -C(O)OR^f, -C(O)N(R^f)₂, -N(R^f)₂, -N(R^f)C(O)R^f, -N(R^f)S(O)₂R^e, -N(R^f)C(O)O(R^e), -N(R^f)C(O)N(R^f)₂, -(CR^1cR^1d)_q3-OR^f, -(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)R^f, -(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)N(R^f)₂, -(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂R^e, -(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂N(R^f)₂, -(CR^1cR^1d)_q3-C(O)R^f, -(CR^1cR^1d)_q3-C(O)OR^f, -(CR^1cR^1d)_q3-C(O)N(R^f)₂, -(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)₂, -(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)R^f, -(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)S(O)₂R^e, -(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)O(R^e), -(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)N(R^f)₂和-(CR^1cR^1d)_q3-CN；其中G^1e代表的环任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：-(CR^1cR^1d)_q3-G^1d，烷基，烯基，炔基，卤素，卤代烷基，=N-CN,=N-OR^f, -CN, 氧代, -OR^f, -OC(O)R^f, -OC(O)N(R^f)₂, -S(O)₂R^e, -S(O)₂N(R^f)₂, -C(O)R^f, -C(O)OR^f, -C(O)N(R^f)₂, -N(R^f)₂, -N(R^f)C(O)R^f, -N(R^f)S(O)₂R^e, -N(R^f)C(O)O(R^e), -N(R^f)C(O)N(R^f)₂, -(CR^1cR^1d)_q3-OR^f, -(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)R^f, -(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)N(R^f)₂, -(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂R^e, -(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂N(R^f)₂, -(CR^1cR^1d)_q3-C(O)R^f, -(CR^1cR^1d)_q3-C(O)OR^f, -(CR^1cR^1d)_q3-C(O)N(R^f)₂, -(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)₂, -(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)R^f, -(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)S(O)₂R^e, -(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)O(R^e), -(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)N(R^f)₂和-(CR^1cR^1d)_q3-CN；G^1d在每次出现时独立地是单环杂环，单环杂芳基，苯基，单环环烷基或单环环烯基；其每个任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：-N(R^h)₂, -CN，氧代，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤素和羟基；R^e和Rⁱ在每次出现时各自独立地是C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基，单环环烷基或-(CR^1cR^1d)_q3-(单环环烷基)；R^f在每次出现时独立地是氢，C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基, -(CR^1cR^1d)_q3-OR^g，单环环烷基或-(CR^1cR^1d)_q3-(单环环烷基)；R^g和R^h在每次出现时各自独立地是氢，C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基，单环环烷基或-(CR^1cR^1d)_q3-(单环环烷基)；其中R^bx、R^b、R^e、Rⁱ、R^f、R^g和R^h的单环环烷基，作为取代基或取代基的一部分，在每次出现时独立地是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：C₁-C₄烷基，卤素，氧代，羟基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基；R²是C₂-C₁₀烷基，烯基，炔基，卤代烷基, -(CR^2aR^2b)_q4-O-卤代烷基, -(CR^2aR^2b)_q4-O-G^2a, -(CR^2aR^2b)_q4-O-(CR^2cR^2d)_q5-G^2a, -(CR^2aR^2b)_q5-C(O)-R^a, -(CR^2aR^2b)_q5-C(=N-OR^e)R^a, -(CR^2aR^2b)_q5-SO₂-R^d, -(CR^2aR^2b)_q5-G^2b, -(CR^2aR^2b)_q5-C(O)N(R^b)(R^c), -(CR^2aR^2b)_q4-OC(O)N(R^b)(R^c)或-(CR^2aR^2b)_q5-CN；G^2a在每次出现时独立地是环烷基，环烯基，杂环，芳基或杂芳基；G^2b是环烷基，环烯基，噻吩-2-基或噻吩-3-基；其中G^2a和G^2b代表的环各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：氧代，烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和卤代烷基；R³和R⁴是相同或不同的，并且各自独立地是G3，氢，烷基，烯基，炔基, -NO₂, -CN, 卤素, -OR^h, -N(R^h)₂, -C(O)R^h, -C(O)O(R^h), 卤代烷基, -(CR^3aR^3b)_q6-OR^h, -(CR^3aR^3b)_q6-N(R^h)₂, -(CR^3aR^3b)_q6-C(O)R^h或-(CR^3aR^3b)_q6-C(O)O(R^h)；或R³和R⁴与它们相连接的碳原子一起形成含有零个、一个或两个额外双键的4-、5-、6-或7-元单环，任选含有一或两个氮原子作为环原子；该单环的两个非相邻原子任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接，或任选通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，该单环是未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：氧代，烷基，卤素，羟基，烷氧基，卤代烷氧基和卤代烷基；所述单环的相同碳原子上的两个取代基与它们相连接的碳原子一起任选形成3-、4-、5-或6-元单环环烷基环，其中该单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代；G³是环烷基，环烯基，芳基，杂环，或杂芳基，其每个独立地是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：C₁-C₄烷基，C₂-C₄烯基，C₂-C₄炔基，卤素，C₁-C₄卤代烷基，=N-CN,=N-OR^h, -CN, oxo, -OR^h, -OC(O)R^h, -OC(O)N(R^h)₂, -S(O)₂Rⁱ, -S(O)₂N(R^h)₂, -C(O)R^h, -C(O)OR^h, -C(O)N(R^h)₂, -N(R^h)₂, -N(R^h)C(O)R^h, -N(R^h)S(O)₂Rⁱ, -N(R^h)C(O)O(Rⁱ)和-N(R^h)C(O)N(R^h)₂；R^1a、R^1c、R^1d、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^3a和R^3b在每次出现时各自独立地是氢，卤素，C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；R^1b在每次出现时独立地是氢，卤素，C₁-C₄烷基，C₁-C₄卤代烷基, -OR^h, -N(R^h)₂, -N(R^h)C(O)R^h, -N(R^h)C(O)OR^e或-N(R^h)S(O)₂R^e；R^1g在每次出现时各自独立地选自G^1d，C₁-C₄烷基，C₂-C₄烯基，C₂-C₄炔基，卤素，C₁-C₄卤代烷基, -CN, -OR^f, -OC(O)R^f, -OC(O)N(R^f)₂, -S(O)₂R^e, -S(O)₂N(R^f)₂, -C(O)R^f, -C(O)OR^f, -C(O)N(R^f)₂, -N(R^f)₂, -N(R^f)C(O)R^f, -N(R^f)S(O)₂R^e, -N(R^f)C(O)O(R^e), -N(R^f)C(O)N(R^f)₂, -(CR^1cR^1d)_q3-OR^f, -(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)R^f, -(CR^1cR^1d)_q3-OC(O)N(R^f)₂, -(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂R^e, -(CR^1cR^1d)_q3-S(O)₂N(R^f)₂, -(CR^1cR^1d)_q3-C(O)R^f, -(CR^1cR^1d)_q3-C(O)OR^f, -(CR^1cR^1d)_q3-C(O)N(R^f)₂, -(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)₂, -(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)R^f, -(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)S(O)₂R^e, -(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)O(R^e), -(CR^1cR^1d)_q3-N(R^f)C(O)N(R^f)₂或-(CR^1cR^1d)_q3-CN；q1和q2在每次出现时各自独立地是1、2、3或4；q3在每次出现时独立地是1、2或3；q4在每次出现时独立地是2、3、4或5；q5和q6在每次出现时各自独立地是1、2、3、4、5或6；和z是0、1、2、3或4；条件是，当符合下列条件时L¹是N(R^bx)，其中R^bx是氢，烷基或烷氧基烷基；和R²是C₂-C₁₀烷基，烯基，炔基，卤代烷基, -(CR^2aR^2b)_q5-C(O)-R^a，其中R^a是杂环, -(CR^2aR^2b)_q5-C(O)N(R^b)(R^c)，其中R^b和R^c是氢或烷基, -(CR^2aR^2b)_q5-CN，或-(CR^2aR^2b)_q5-G^2b，其中G^2b是环烷基；则A¹不是-(CR^1aR^1b)_q1-OH或杂环；进一步条件是，当符合下列条件时L¹是S(O)₂；和R²是C₂-C₁₀烷基，烯基，炔基，卤代烷基, -(CR^2aR^2b)_q5-C(O)-R^a，其中R^a是单环杂环, -(CR^2aR^2b)_q5-C(O)N(R^b)(R^c)，其中R^b和R^c是氢或烷基, -(CR^2aR^2b)_q5-CN或-(CR^2aR^2b)_q5-G^2b，其中G^2b是环烷基；则A¹不是杂环，N(H)₂，N(H)(烷基)或N(烷基)₂。