[发明专利]化合物和使用方法

摘要

一方面，本发明提供了具有式(I)的化合物，其中变量X1、X2a、X2b、X2c、R1、B、L、E、A和下标n如说明书定义。另一方面，本发明提供了包含具有式(I)的化合物的药物组合物，以及使用具有式(I)的化合物治疗以表达或过表达Bcl-2抗凋亡蛋白(例如抗凋亡Bcl-xL蛋白)为特征的疾病和病症(例如癌症、血小板增多症等)的方法。

主权项

1.具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹独立地是选自C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基和卤素组成的组；下标n是0到2的整数，其中若n是0则X¹是-CH₂-、-C(H)(R^a)-或-C(R^a)₂；X¹是选自-CH₂-、-C(H)(R^a)-、-C(R^a)₂、-O-、-N(H)-、-N(R^a)-、-N(C(O)R^a)-、-N(C(O)OR^a)-、-N(S(O)₂R^a)-、-N(S(O)R^a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-组成的组，其中R^a选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基和卤素组成的组；X^2a、X^2b和X^2c各自独立地选自C(H)、C(R²)和N组成的组，其中X^2a和X^2b中的至少一个是C(H)或C(R²)；其中R²独立地选自-OR^b、-NR^bR^c、-SR^b、-C(O)OR^c、-C(O)NR^bR^c、-NR^bC(O)R^d、-S(O)₂R^d、-S(O)R^d、-S(O)₂NR^bR^c、-R^d、卤素、-CN和-NO₂组成的组，其中R^b和R^c各自独立地选自氢、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基组成的组，或者任选地，R^b和R^c与它们各自相连的原子一起，组合形成一个3-到7-元的杂环，其包含1到2个选自N、O和S的杂环原子作为环顶点；而且R^d选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基组成的组；A是选自以下组成的组：其中R³独立地选自-NR^eR^f、-OR^e、-CN、-NO₂、卤素、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^g、-NR^eS(O)R^g、-S(O)₂R^g、S(O)R^g和-R^g组成的组，其中R^e和R^f每次出现时各自独立地选自氢、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基和-(CH₂)_1-4苯基组成的组，或者，R^e和R^f、或R^e和R^g与它们各自相连的原子一起，任选地组合形成一个3-到7-元的杂环，其包含1到2个选自N、O和S的杂环原子作为环顶点；而且R^g选自C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_1-4卤代烷基组成的组；B是选自以下组成的组：其中Y是N、C(H)或C(R^4a)；X³是-N(H)、-N(C_1-3烷基)、O或S；R^4a如果存在的话，独立地选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤素和-CN；R^4b每次出现时，独立地选自-C(O)OR^j、-C(O)NR^hRⁱ、-C(O)Rⁱ、-NR^hC(O)Rⁱ、-NR^hC(O)NR^hRⁱ、-OC(O)NR^hRⁱ、-NR^hC(O)OR^j、-C(＝NOR^h)NR^hRⁱ、-NR^hC(＝NCN)NR^hRⁱ、-NR^hS(O)₂NR^hRⁱ、-S(O)₂R^j、-S(O)₂NR^hRⁱ、-N(R^h)S(O)₂Rⁱ、-NR^hC(＝NRⁱ)NR^hRⁱ、-C(＝S)NR^hRⁱ、-C(＝NR^h)NR^hRⁱ、卤素、-NO₂、和-CN组成的组，其中R^h和Rⁱ每次出现时，各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基、苯基、和-(CH₂)_1-4-苯基组成的组，或者R^h和Rⁱ、或R^h和R^j，与它们各自相连的原子一起，任选地组合形成一个3-到7-元的杂环，其包含1到2个选自N、O和S的杂环原子作为环顶点；R^j选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、苯基、和-(CH₂)_1-4苯基组成的组；或者，R⁴选自以下组成的组其中R^k选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基和C_1-6卤代烷基；L不存在，或是选自C_6-10亚芳基-C_1-6杂亚烷基、C_5-9杂亚芳基-C_1-6杂亚烷基、C_1-6杂亚烷基、C_1-6亚烷基、C_1-6卤代亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、-NH-、-S-和-O-组成的组，其中L基团的亚烷基、亚烯基、亚炔基或杂亚烷基部分被0到4个选自卤素、-R^m和＝O组成的组的R^5a取代基取代，而且L基团的芳香族部分被0到4个选自卤素、-ORⁿ、-NRⁿR^o、-Rⁿ、-NO₂和CN组成的组的R^5b取代基取代；其中R^m选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6杂烷基和C_1-6卤代烷基组成的组，而且连接在L的相同或不同原子上的任选地任意两个R^5a取代基，可以组合形成一个5-到7-元的碳环或一个5-到7-元的杂环，其包含1到2个选自N、O和S的杂环原子作为环顶点；而且其中Rⁿ和R^o每次出现时，选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基组成的组，而且其中任选地Rⁿ和R^o，与它们各自相连的原子一起，组合形成一个3-到7-元的杂环，其包含1到2个选自N、O和S的杂环原子作为环顶点；E是氢或卤素；或者，E选自苯基、C_5-6杂芳基、C_3-7杂环烷基和C_3-7环烷基组成的组，而且任选地与E稠合的是1或2个环，其独立地选自3-到7-元的碳环、3-到7-元的杂环、苯环、和5-到6-元的杂芳环组成的组，其中E和各个任选地与E稠合的环独立地被0到5个R⁶取代基取代，R⁶取代基选自卤素、-NR^pR^q、-SR^p、-OR^p、-C(O)OR^p、-C(O)NR^pR^q、-C(O)R^p、-NR^pC(O)R^q、-OC(O)R^r、-NR^pC(O)NR^pR^q、-OC(O)NR^pR^q、-NR^pC(O)OR^r  、-C(＝NOR^p)NR^pR^q  、-NR^pC(＝N-CN)NR^pR^q  、-NR^pS(O)₂NR^pR^q、-S(O)₂R^r、-S(O)₂NR^pR^q、-R^r、-R^s、-NO₂、-N₃、＝O、-CN、-Z¹-NR^pR^q、-Z¹-SR^p、-Z¹-OR^p、-Z¹-C(O)OR^p、-Z¹-C(O)NR^pR^q、-Z¹-C(O)R^p、-Z¹-NR^pC(O)R^q、-Z¹-OC(O)R^r、-Z¹-NR^pC(O)NR^pR^q、-Z¹-OC(O)NR^pR^q、-Z¹-NR^pC(O)OR^r、-Z¹-C(＝NOR^p)NR^pR^q、-Z¹-NR^pC(＝N-CN)NR^pR^q、-Z¹-NR^pS(O)₂NR^pR^q、-Z¹-S(O)₂R^r、-Z1-S(O)₂NR^pR^q、-Z¹-NO₂、-Z¹-N₃、-Z¹-R^s和-Z¹-CN组成的组；其中Z¹选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、C_1-6杂亚烷基、C_3-7环亚烷基和C_3-7杂环亚烷基组成的组；R^p和R^q各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、苯基、和-(CH₂)_1-4-苯基；R^r选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基、苯基、和-(CH₂)_1-4-苯基组成的组；任选地在各个R⁶取代基内，R^p和R^q、或R^p和R^r，与它们各自相连的原子一起，任选地组合形成一个3-到7-元的杂环，其任选地包含1到2个选自N、O和S的杂环原子作为环顶点；R^s选自苯基、C_5-6杂芳基、C_3-7杂环烷基、C_3-7环烷基组成的组，而且任选地与R^s稠合的是1或2个环，其各自独立地选自5-到7-元的碳环、5-到7-元的杂环、苯环、和5-到6-元的杂芳环组成的组，而且其中R^s和各个任选地与R^s稠合的环各自独立地被0到5个R⁷取代基取代，R⁷取代基选自卤素、-NR^tR^u、-S R^t、-OR^t、-C(O)OR^t、-C(O)NR^tR^u、-C(O)R^t、-NR^tC(O)R^v、-OC(O)R^v、-NR^tC(O)NR^tR^u、-OC(O)NR^tR^r、-NR^tC(O)OR^v、-C(＝NOR^t)NR^tR^u、-NR^tC(＝N-CN)NR^tR^u、-NR^tS(O)₂NR^tR^u、-S(O)₂R^v、-S(O)₂NR^tR^u、-R^v、-NO₂、-N₃、＝O、-CN、-Z²-NR^tR^u、-Z²-S R^t、-Z²-OR^t、-Z²-C(O)OR^t、-Z²-C(O)NR^tR^u、-Z²-C(O)R^v、-Z²-NR^tC(O)R^u、-Z²-OC(O)R^v、-Z²-NR^tC(O)NR^tR^u  、-Z²-OC(O)NR^tR^u  、-Z²-NR^tC(O)OR^v  、-Z²-C(＝NOR^t)NR^tR^u、-Z²-NR^tC(＝N-CN)NR^tR^u、-Z²-NR^tS(O)₂NR^tR^u、-Z²-S(O)₂R^v、-Z²-S(O)₂NR^tR^u、-Z²-NO₂、-Z²-N₃和-Z²-CN组成的组；其中Z²选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、C_1-6杂亚烷基组成的组，R^t和R^u各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和-(CH₂)_1-4-苯基、C_3-7环烷基和C_3-7杂环烷基；R^v选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_3-7杂环烷基和-(CH₂)_1-4-苯基；而且在各个R⁷取代基内，R^t和R^u、或R^t和R^v，与它们各自相连的原子一起，任选地组合形成一个3-到7-元的杂环，其含有1到2个选自N、O和S的杂环原子作为环顶点。