[发明专利]一种阿德福韦酯原料药的合成工艺

摘要

本发明提供了一种阿德福韦酯原料药的工业化生产合成工艺。本发明是以2-氯乙醇经氯甲基化后与亚磷酸三异丙酯反应生成阿德福韦侧链，侧链与腺嘌呤缩合、水解，生成阿德福韦，阿德福韦再与特戊酸氯甲酯缩合的合成路线制备阿德福韦酯产品。工艺简单、易操作、安全，环保，使用最基本的原料和常用试剂，反应条件温和，成本低，产品纯度高，可工业化生产。本发明生产的是阿德福韦酯原料药。

主权项

一种阿德福韦酯的合成工艺，包括2-氯乙醇经氯甲基化后与亚磷酸三异丙酯反应生成阿德福韦侧链，侧链与腺嘌呤缩合、水解，生成阿德福韦，阿德福韦再与特戊酸氯甲酯缩合得到产物的合成路线，具体工艺步骤是：a.将1000～3000mol多聚甲醛悬浮于1000～3000mol 2-氯乙醇中，降温至10℃以下，通干燥的HCl气体，直至多聚甲醛完全溶解，静置分层，在有机层中加入无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸馏，收集78～84℃/10.64kPa馏分，得1-氯-2氯甲氧基乙烷无色液体；b.将500～2000mol 1-氯-2氯甲氧基乙烷置于反应器中，加热至90℃，滴加亚磷酸三异丙酯550～2200mol，2.5-3小时滴毕，升温至125℃～130℃，反应3～6，待1-氯-2-氯甲氧基乙烷反应完毕，得微黄色液体，减压蒸馏，收集160-175℃/2.65kPa的馏分，得中间体2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯；c.将500～1200mol腺嘌呤和1005～2412mol碱性催化剂加入600～1500L沸点高于110℃的有机溶剂中，升温至100℃～110℃，滴加575～1380mol2-氯乙氧基甲基膦酸异丙酯，反应5～8h，腺嘌呤反应完全后，减压蒸馏回收有机溶剂，降至室温，加入有机溶剂回流萃取，收集有机层，蒸去溶剂后重结晶，得9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤白色晶体；d.将50～100KG的9-(2-二异丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤和5-20KG催化剂加入200～350KG极性非质子有机溶剂中，室温下，滴加60～130K6三甲基氯硅烷，，滴完后，升温至回流温度，反应5～7小时，原料反应完后，减压蒸馏回收溶剂，得到含阿德福韦的产物，产物用酸碱法分离纯化，得到阿德福韦精品；e.将步骤d得到的150～400mol阿德福韦和90～250KG催化剂三乙胺加入200～500L强极性非质子有机溶剂中，搅拌下滴加375～1000mol特戊酸氯甲酯，升温至60℃，反应3～5h，原料反应完后，冷却至0℃，加入600～2000L乙酸乙酯，搅拌1～2h析出白色固体，过滤得到阿德福韦双特戊酰氧甲基酯粗品；f.将阿德福韦双特戊酰氧甲基酯粗品用乙酸乙酯溶解，搅拌下滴加含2～15碳原子的脂肪族醚或石油醚，析出白色晶体，过滤，晶体用冷的丙酮--醚洗涤，丙酮与醚的体积比为1∶4，，抽干，得到阿德福韦双特戊酰氧甲基酯的白色固体，真空40℃干燥，得阿德福韦双特戊酰氧甲基酯纯品。