[发明专利]取代的喹唑啉衍生物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途

摘要

本发明提供式I化合物，其中X为C3-7环烷基、吡啶基、嘧啶基或如权利要求1所述的任选取代的苯基环，R₁、R₃和R₄选自权利要求1中列出的基团，R₂选自权利要求1中列出的各种不饱和的酰基，以及提供某些没有提出权利要求的化合物。用作酪氨酸激酶抑制剂以治疗癌症和某些肾病如多囊肾。

主权项

1.具有下面结构的式I化合物或其药学上可接受的盐：其中：X为3-7个碳原子的环烷基，它可由一个或多个含1-6个碳原子的烷基任选取代；或为吡啶基、嘧啶基或苯基环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环可任选由选自下列的基团一-、二-或三-取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的羰基烷氧基烷基、氨基甲基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7个碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、巯基、甲基巯基和苯甲酰基氨基；Z为-NH-、-O-、-S-或-NR-；R为1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的羰基烷基；R₁、R₃和R₄各自独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯基氧基、2-6个碳原子的炔基氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、4-9个碳原子的链烯酰基氧基甲基、4-9个碳原子的链炔酰基氧基甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R₇-(C(R₆)₂)_g-Y-、R₇-(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_k-Y-或Het-W-(C(R₆)₂)_k-Y-；Y为选自下列的二价基团：-(CH₂)_a-、-O-，及R₇为-NR₆R₆或-OR₆；M为＞NR₆、-O-、＞N-(C(R₆)₂)_p-NR₆R₆或＞N-(C(R₆)₂)_p-OR₆；W为＞NR₆、-O-或为键；Het为杂环，任选在碳或氮上由R₆一-或二-取代及任选在碳上由-CH₂OR₆一-取代；其中所述杂环选自吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氢呋喃和四氢吡喃；R⁶为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的羰基烷基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基、或任选由一个或多个卤素取代的苯基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基或1-6个碳原子的烷基；R₂选自：R₅独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的羰基烷氧基、苯基、2-7个碳原子的羰基烷基、R₇-(C(R₆)₂)_s-、R₇-(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_r-、R₈R₉-CH-M-(C(R₆)₂)_r-或Het-W-(C(R₆)₂)_r-；R₈和R₉各自独立为-(C(R₆)₂)_rNR₆R₆或-(C(R₆)₂)_rOR₆；J独立为氢、氯、氟或溴；Q为1-6个碳原子的烷基或氢；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n为0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的总和为2-4；条件是当：Z为NH；n为0；R₂选自：R₅独立地且只为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的羰基烷氧基、苯基或2-7个碳原子的羰基烷基；R₁为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；R₄为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基；及R₃为氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、羟基或三氟甲基时；X不是只由一个或多个选自下列的取代基取代的苯基环：卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、2-7个碳原子的羰基烷基、氨基和1-6个碳原子的链烷酰基氨基；另外的条件是：当R₂为和R₅为氢或1-6个碳原子的烷基时，R₃不是卤素；及更进一步的条件是：当R₆为2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过饱和的碳原子连接于氮或氧原子上；最后的条件是：当Y为-NR₆-或R₇为-NR₆R₆时，则g＝2-6；当M为-O-和R₇为-OR₆时，则p＝1-4；当Y为-NR₆-时，则k＝2-4；当Y为-O-和M或W为-O-时，则k＝1-4及当W为通过氮原子而与Het连接的键和Y为-O-或-NR₆-时，则k＝2-4。