[发明专利]一种C-端修饰为氟甲基酮的肽的制备方法

摘要

本发明涉及一种C-端修饰为氟甲基酮的肽的制备方法。本方法将待修饰成氟甲基酮的保护氨基酸的α位氨基用3-亚甲基吲哚保护，然后在树脂上直接将羧基转化成甲基酮，从而避免了一般均相合成中易发生的一些副反应。本发明可以合成得到光学纯或外销旋C端修饰为氟甲基酮的肽，同时还可以用于肽链较长的C端修饰为氟甲基酮的肽的制备，所得粗产品Z-Tyr-Val-Asp-FMK的纯度较高。

主权项

1.一种制备C端修饰为氟甲基酮的肽的方法，所述C端修饰为氟甲基酮的肽的结构如式6或式6-1，其中R是可变基团，A₁～A_n为各种构型的带有保护基的氨基酸残基，A′₁～A′_n为选择性脱保护后的各种构型的氨基酸残基，包括如下步骤：(1)、采用偶联剂L将式1化合物与树脂连接，得到式2化合物，所述式1化合物中的R₁、R₂、R₃、R₄各自独立地选自H、Br、Cl、I、F、NO₂、CN、NH₂、烷基、烷氧基、COOH或OH；(2)、将C端受保护的氨基酸与式2化合物进行还原胺化反应，得到式3化合物，式3化合物中的R₅为保护基；(3)、采用常规的Fmoc固相合成方法，在式3化合物的氨基酸残基的N端进行肽链延伸，得到式4化合物；(4)、将式4化合物脱除保护基R₅，获得α羧基，然后将该α羧基转化成氟甲基酮基，获得式5化合物；(5)、将式5化合物进行切割反应，获得产品为式6化合物，或在切割反应前、切割反应中或切割反应后，进行选择性脱保护，获得产品为式6-1化合物；所述反应步骤(1)～(5)用结构式表示如下：