[发明专利]丝氨酸蛋白酶、特别是HCV NS3-NS4A蛋白酶的抑制剂无效
| 申请号： | 201010183514.7 | 申请日： | 2004-10-08 |
| 公开（公告）号： | CN101857631A | 公开（公告）日： | 2010-10-13 |
| 发明（设计）人： | K·M·科特莱尔;R·B·珀尼;J·皮特里克 | 申请（专利权）人： | 沃泰克斯药物股份有限公司 |
| 主分类号： | C07K7/06 | 分类号： | C07K7/06;A61K38/08;A61P31/14 |
| 代理公司： | 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 11038 | 代理人： | 李华英 |
| 地址： | 美国马*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： |
本发明涉及抑制丝氨酸蛋白酶活性、尤其是丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶活性的式(I)化合物或其药学可接受的盐或混合物。这样，它们通过干扰丙型肝炎病毒的生活周期发挥作用，也可用作抗病毒剂。本发明进一步涉及包含这些化合物的组合物，用于离体用途或者对患有HCV感染的患者给药，并且涉及制备这些化合物的方法。本发明也涉及通过给予包含本发明化合物的药物组合物治疗HCV感染的患者的方法。本发明进一步涉及制备这些化合物的方法。 |
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| 搜索关键词： | 丝氨酸 蛋白酶 特别是 hcv ns3 ns4a 抑制剂 | ||
【主权项】：
1.式Ⅰ的化合物：![]()
或其药学可接受的盐或混合物，其中：V是-C(O)-，-S(O)-，-C(R′)2-或-S(O)2-；R是-C(O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R8)-，-O-，或一条键；T是：(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团，(C3-C10)-环烷基或-环烯基，[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，(C3-C10)-杂环基，(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，(C5-C10)杂芳基，或(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)-脂族基团；其中T中至多3个脂族基团的碳原子可以任选被-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-、或-N(H)-以化学上稳定的排列方式所代替；其中每个T可以任选被至多3个J取代基取代；J是卤素，-OR′，-OC(O)N(R′)2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，硫代，1，2-亚甲基二氧基，1，2-亚乙基二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-SO3R′，-C(O)R′，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-C(S)R′，-C(O)OR′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-C(S)N(R′)2，-(CH2)0-2NHC(O)R′，-N(R′)N(R′)COR′，-N(R′)N(R′)C(O)OR′，-N(R′)N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2R′，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)C(O)OR′，-N(R′)C(O)R′，-N(R′)C(S)R′，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(COR′)COR′，-N(OR′)R′，-C(＝NH)N(R′)2，-C(O)N(OR′)R′，-C(＝NOR′)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(R′)2，-P(O)(OR′)2，或-P(O)(H)(OR′)，其中；两个R′基团与它们所键合的原子一起形成具有至多3个独立地选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3至10元芳香或非芳香环系，其中环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合，并且其中任何环具有至多3个独立选自J2的取代基；每个R′基团独立地选自：氢-，(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，(C3-C10)-杂环基-，(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)脂族基团-，(C5-C10)-杂芳基-，或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，其中R′具有至多3个独立选自J2的取代基；J2是卤素，-OR′，-OC(O)N(R′)2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，硫代，1，2-亚甲基二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-SO3R′，-C(O)R′，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-C(S)R′，-C(O)OR′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-C(S)N(R′)2，-(CH2)0-2NHC(O)R′，-N(R′)N(R′)COR′，-N(R′)N(R′)C(O)OR′，-N(R′)N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2R′，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)C(O)OR′，-N(R′)C(O)R′，-N(R′)C(S)R′，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(COR′)COR′，-N(OR′)R′，-C(＝NH)N(R′)2，-C(O)N(OR′)R′，-C(＝NOR′)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(R′)2，-P(O)(OR′)2，或-P(O)(H)(OR′)；或T是：![]()
其中：R10是：氢，(C1-C12)-脂族基团，(C6-C10)-芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团，(C3-C10)-环烷基或-环烯基，[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，(C3-C10)-杂环基，(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，(C5-C10)-杂芳基，或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团，K是一条键，(C1-C12)-脂族基团，-O-，-S-，-NR9-，-C(O)-或-C(O)-NR9-，其中R9是氢或(C1-C12)-脂族基团；n是1-3；或T选自N(R17)2；W是：![]()
其中R17是(C6-C10)-芳基-，其中R17任选被至多3个J取代基取代；R5和R5’独立地是氢或(C1-C12)-脂族基团，其中任一氢任选被卤素代替，其中任一末端碳原子任选被巯基或羟基取代，其中至多两个脂族基团的碳原子可以被选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子替代；或R5和R5’与它们所键合的原子一起任选地形成具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3至6元环；其中环具有至多2个独立选自J的取代基；R1，R1′，R11，R11′，R13和13’独立地是：氢-，(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，(C3-C10)-杂环基-，(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)脂族基团，(C5-C10)-杂芳基-，或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，其中每个R1、R1′、R11、R11′、R13和R13’独立且任选被至多3个独立选自J的取代基取代；其中任一环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；其中每个R1、R1′、R11、R11′、R13和R13’中的至多3个脂族基团碳原子可以被选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子以化学稳定的排列方式所替代；或R1和R1′与它们所键合的原子一起任选地形成具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3至6元环；其中环系具有至多2个独立选自J的取代基；或R11和R11′与它们所键合的原子一起任选地形成具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3至6元环；其中环具有至多2个独立选自J的取代基；或R13和13’与它们所键合的原子一起是具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3至6元环；其中环具有至多2个独立选自J的取代基；R2，R4，R8和R12独立地是：氢-，(C1-C12)-脂族基团-，(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，(C3-C10)-杂环基-，(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)脂族基团，(C5-C10)-杂芳基-，或(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，其中每个R2、R4、R8和R12独立且任选被至多3个独立选自J的取代基取代；其中R2、R4、R8和R12中的至多两个脂族基团碳原子可以被选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子所替代；或R11和R12与它们所键合的原子一起形成3至20元单环、4至20元双环、或5至20元三环的碳环或杂环系；其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或R12和R13与它们所键合的原子一起形成4至20元单环、5至20元双环、或6至20元三环的碳环或杂环系；其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或R11和R13与它们所键合的原子一起形成5至20元单环、6至20元双环、或7至20元三环的碳环或杂环系；其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或R11、R12和R13与它们所键合的原子一起形成5至20元双环、或6至20元三环的碳环或杂环系；其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或R13’和R2与它们所键合的原子一起形成3至20元单环、4至20元双环、或5至20元三环的碳环或杂环系；其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基；或R5和R13与它们所键合的原子一起形成18至23元单环、19至24元双环、或20至25元三环的碳环或杂环系；其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且其中所述环具有至多6个独立选自J的取代基；或R1和R12与它们所键合的原子一起形成18至23元单环、19至24元双环、或20至25元三环的碳环或杂环系；其中，在双和三环环系中，每个环线性地稠合、桥接、或形成螺环；其中每个环既可以是芳香环也可以是非芳香环；其中杂环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且其中所述环具有至多6个独立选自J的取代基。
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