[发明专利]一种降糖药物格列齐特中间体1，2-环戊二甲酸的制备方法

摘要

本发明公开了一种降糖药物格列齐特中间体1，2-环戊二甲酸的制备方法。该方法依次包括如下步骤：采用2-氧代环戊甲酸乙酯为原料，依次经过还原、消去、加成和水解反应得到产品，本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料来源广泛充足，价格便宜、反应条件温和、工艺简单，各步反应均为常规操作，降低了生产成本。

主权项

1.一种降糖药物格列齐特中间体1，2-环戊二甲酸的制备方法，其特征在于：以式(I)表示的1，2-环戊二甲酸具体按照如下步骤获得：A.2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)的制备(1)在反应器中加入2-氧代环戊甲酸乙酯(II)，和无水甲醇或者无水乙醇，搅拌均匀后用冰浴冷却至0℃，其中，2-氧代环戊甲酸乙酯(II)和无水甲醇或者无水乙醇的质量比为1∶(5-8)；(2)分批加入硼氢化钠或者硼氢化钾，二者的加入时间控制在1小时内，其中，2-氧代环戊甲酸乙酯(II)和硼氢化钠或者硼氢化钾的摩尔比为1∶(0.5-0.6)，加完后撤去冰浴，自然升至室温，继续搅拌反应4-6小时，反应结束；(3)向反应结束的反应器里加入5％的稀盐酸混合，其中，2-氧代环戊甲酸乙酯(II)与稀盐酸的质量比为1∶(5-8)；(4)用二氯甲烷萃取步骤(3)的混合液，分液后二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂得到2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)粗品，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；B.1-环己烯基甲酸乙酯(IV)的制备(1)向反应器中加入步骤(A)的产物2-羟基环戊基甲酸乙酯(III)、甲苯和浓硫酸，三者的质量比为1∶(5-8)∶(0.05-0.06)，搅拌均匀后通过油浴加热至80-90℃，搅拌反应6-8小时，反应结束，撤去油浴，自然冷却至室温；(2)有机相用10％氢氧化钠水溶液洗涤，然后甲苯层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，蒸馏除去溶剂甲苯，然后再减压蒸馏，收集69-72℃/10mmHg馏分，得到1-环己烯基甲酸乙酯(IV)；C.2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)的制备(1)向反应器中加入步骤(B)的产物1-环己烯基甲酸乙酯(IV)，二氯甲烷，四丁基溴化铵或者苄基三乙基氯化铵，搅拌均匀，其中，1-环己烯基甲酸乙酯(IV)∶二氯甲烷∶四丁基溴化铵或者苄基三乙基氯化铵的质量比为1∶(4-6)∶0.05；(2)向步骤(1)搅拌均匀的的混合液里滴加15％-25％的氰化钠溶液，其中，1-环己烯基甲酸乙酯(IV)与氰化钠的摩尔比为1∶(1-1.05)，要求30分钟内滴加完毕，然后继续搅拌反应2-4小时，反应结束；(3)反应结束后分离出有机层，分离出的有机层用饱和食盐水洗涤后，收集洗涤后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后常压蒸馏除去溶剂，得到浅黄色油状物，为2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)粗品，不需进一步纯化可直接用于下一步反应；D.1，2-环戊二甲酸(I)的制备(1)向反应器中加入步骤(C)的产物2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)和15-25％的氢氧化钠水溶液搅拌均匀后加热至95-105℃回流反应8-12小时，反应结束后冷却至室温，其中，2-氰基环戊基甲酸乙酯(V)和15-25％的氢氧化钠水溶液的质量比为1∶(15-20)；(2)将反应结束的反应液进行过滤除去不溶物；(3)向滤液中加入浓度为8-12％的盐酸溶液调节pH至0.8-1.2，析出大量粗品1，2-环戊二甲酸(I)白色固体，过滤出白色固体，收集并干燥；(4)将干燥后的粗品1，2-环戊二甲酸(I)溶解到水里重结晶后得到精品1，2-环戊二甲酸(I)。