[发明专利]一种Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法

摘要

本发明公开了一种Chk蛋白激酶拮抗剂AZD-7762的制备方法，其特点是该方法将3-氨基-5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯与3-氟苯硼酸先进行Suzuki偶联反应，得到的甲酸甲酯中间体经水解、酰胺偶联反应后，将噻吩甲酸甲酯3位上的氨基先进行保护，在噻吩母体环上逐一引入手性氨基哌啶片段和间氟甲苯片段，然后再引入脲官能团，得产物为AZD-7762。本发明具有工艺简单，操作方便，重现性好，反应收率高，并能有效的减少昂贵原料试剂手性氨基哌啶的用量，从而降低了生产成本，是一条很有应用前景及实用价值的合成方法，尤其适合工业化生产。

主权项

一种Chk蛋白激酶拮抗剂AZD‑7762的制备方法，其特征在于该方法将3‑氨基‑5‑溴‑噻吩‑2‑甲酸甲酯与3‑氟苯硼酸先进行Suzuki偶联反应，得到的甲酸甲酯中间体经水解、酰胺偶联后与腈酸钠反应引入脲官能团得产物为 AZD‑7762，其具体制备包括以下步骤： a、三氯乙酰胺‑噻吩‑2‑甲酸甲酯的制备将3‑氨基‑噻吩‑2‑甲酸甲酯与三乙基胺和四氢呋喃混合后在5℃温度下滴加三氯乙酰氯，搅拌反应30分钟后用蒸馏水淬灭，然后乙酸乙酯萃取后经干燥和减压去除溶剂得产物为3‑三氯乙酰胺‑噻吩‑2‑甲酸甲酯，其3‑氨基‑噻吩‑2‑甲酸甲酯与三乙基胺和三氯乙酰氯的摩尔比为1：1：1；b、5‑溴‑3‑三氯乙酰胺‑噻吩‑2‑甲酸甲酯的制备将3‑三氯乙酰胺‑噻吩‑2‑甲酸甲酯与乙酸混合后在10℃温度下搅拌5分钟，滴加液溴后将温度升至70℃，搅拌反应10小时，反应结束后冷却至室温，析出的反应物经蒸馏水冲洗、干燥和柱层析分离后得产物为5‑溴‑3‑三氯乙酰胺‑噻吩‑2‑甲酸甲酯，其3‑三氯乙酰胺‑噻吩‑2‑甲酸甲酯与液溴的摩尔比为92.1：276；c、5‑溴‑3‑氨基‑噻吩‑2‑甲酸甲酯的制备将5‑溴‑3‑三氯乙酰胺‑噻吩‑2‑甲酸甲酯与碳酸钾和甲醇混合后在室温下搅拌15小时，反应结束后用蒸馏水将反应物析出并用蒸馏水冲洗、干燥和柱层析分离后得产物为5‑溴‑3‑氨基‑噻吩‑2‑甲酸甲酯，其5‑溴‑3‑三氯乙酰胺‑噻吩‑2‑甲酸甲酯与碳酸钾的摩尔比为51.6：154.8；d、3‑氨基‑5‑(间氟甲苯)噻吩‑2‑甲酸甲酯的制备将5‑溴‑3‑氨基‑噻吩‑2‑甲酸甲酯与间氟苯硼酸、催化剂四(三苯基膦)鈀、碳酸铯和二氧六环/蒸馏水溶液混合后脱气三次，在氮气保护下，于75℃温度下反应1小时，反应结束后反应液降至室温,乙酸乙酯萃取后干燥和柱层析分离后得产物为3‑氨基‑5‑(间氟甲苯)噻吩‑2‑甲酸甲酯，其5‑溴‑3‑氨基‑噻吩‑2‑甲酸甲酯与间氟苯硼酸、四(三苯基膦)鈀和碳酸铯的摩尔比为28.9：46.2：1.45；57.8，二氧六环/蒸馏水按体积比16：9配制；e、3‑氨基‑5‑(间氟甲苯)噻吩‑2‑甲酸的制备将3‑氨基‑5‑(间氟甲苯)噻吩‑2‑甲酸甲酯与氢氧化钠和50%甲醇混合，在60℃温度下搅拌反应3小时，然后加入乙酸乙酯/蒸馏水溶液搅拌后用柠檬酸调至反应液PH值为6，收集有机层后经洗涤、抽干溶剂得产物为3‑氨基‑5‑(间氟甲苯)噻吩‑2‑甲酸，其3‑氨基‑5‑(间氟甲苯)噻吩‑2‑甲酸甲酯与氢氧化钠的摩尔比为20.8：208，乙酸乙酯/蒸馏水溶液按体积比1：1配制；f、3‑氨基‑5‑(间氟甲苯)噻吩‑2‑[(S)‑2‑N‑Boc哌啶]甲酰胺的制备将3‑氨基‑5‑(间氟甲苯)噻吩‑2‑甲酸与(S)‑3‑氨基‑N‑Boc哌啶、邻苯并三氮唑‑ N，N ，N，，N，‑ 四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU）和乙腈/二甲基甲酰胺（DMF）溶液混合，在0℃温度下滴加N，N二异丙基丙胺（DIPEA），在室温下反应15小时，反应结束后经蒸馏水淬灭，乙醚萃取后干燥得产物为3‑氨基‑5‑(间氟甲苯)噻吩‑2‑[(S)‑2‑N‑Boc哌啶]甲酰胺，其3‑氨基‑5‑(间氟甲苯)噻吩‑2‑甲酸与(S)‑3‑氨基‑N‑Boc哌啶、邻苯并三氮唑‑ N，N ，N，，N，‑ 四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU）和N，N二异丙基丙胺（DIPEA）的摩尔比为23：27：27：69，乙腈/二甲基甲酰胺（DMF）溶液按体积比1：1配制；g、3‑甲基脲‑5‑(间氟甲苯)噻吩‑2‑[(S)‑2‑N‑Boc哌啶]甲酰胺的制备将3‑氨基‑5‑(间氟甲苯)噻吩‑2‑[(S)‑2‑N‑Boc哌啶]甲酰胺与氰酸钠和乙酸/蒸馏水溶液混合，在室温下搅拌反应3小时，反应结束后经蒸馏水淬灭，乙酸乙酯萃取后用碳酸氢钠将反应液PH值为8，然后经干燥和柱层析分离得产物为3‑甲基脲‑5‑(间氟甲苯)噻吩‑2‑[(S)‑2‑N‑Boc哌啶]甲酰胺，其3‑氨基‑5‑(间氟甲苯)噻吩‑2‑[(S)‑2‑N‑Boc哌啶]甲酰胺与氰酸钠的摩尔比为19.8：99，乙酸/蒸馏水溶液按体积比3：1配制；h、目标产物AZD‑7762的合成将3‑甲基脲‑5‑(间氟甲苯)噻吩‑2‑[(S)‑2‑N‑Boc哌啶]甲酰胺与甲醇和4.1mol/L盐酸甲醇溶液混合后在室温下搅拌反应15小时，反应物经过滤和旋蒸去除一半溶剂后，溶解在甲醇中，将溶液旋干后再次将固体溶解在甲醇中，再次进行过滤和旋蒸，反复三次后，经减压去除溶剂后得目标产物AZD‑7762，其3‑甲基脲‑5‑(间氟甲苯)噻吩‑2‑[(S)‑2‑N‑Boc哌啶]甲酰胺与盐酸甲醇溶液的摩尔比为27：135。