[发明专利]一种芳基脲类化合物、其中间体及其应用

摘要

本发明公开了一种如式i所示的芳基脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，以及其中间体和应用。本发明的芳基脲类化合物i具有蛋白激酶抑制活性，以及抗肿瘤和抗血管新生活性。

主权项

1.一种如式I所示的芳基脲类化合物、其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体；其中，R_1a为氢，R₁为取代或未取代的C₁～C₈烷基、取代或未取代的C₃～C₉环烷基、取代或未取代的C₆～C₁₄芳基、取代或未取代的C₁～C₁₃杂芳基；所述的取代的烷基中的取代基为4～9元饱和杂环基，所述饱和杂环基的杂原子数为1～4个，杂原子为氮、氧或硫；所述的取代的环烷基中的取代基为卤素、C₁～C₃烷基或C₁～C₃烷氧基；所述的取代的芳基或取代的杂芳基中的取代基为卤素、氰基、C₁～C₃的卤代烷基、C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基、C₂～C₃烯基和C₂～C₃炔基中的一种或多种，每种取代基的数目为0、1或多个，取代基的位置为芳基或杂芳基上可取代的任意位置，当芳基为苯环时，取代基的位置为脲侧链的邻位、间位或对位；杂芳基中的杂原子为氮、氧或硫，杂原子数为1～5；或者R₁、R_1a以及与R₁、R_1a相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4～9元饱和杂环，所述饱和杂环可额外含有1～3个杂原子，所述杂原子为氮、氧或硫；其中，所述的取代的4～9元饱和杂环中的取代基为卤素、C₁～C₃烷基或C₁～C₃烷氧基；R₂为氢、取代氨基取代的C₁～C₆烷氧基，其中取代氨基上的取代基与氨基氮原子一起环合形成4～9元取代或未取代的饱和杂环；所述的饱和杂环中可额外包含1～2个杂原子，杂原子为氮、氧或硫，若额外包含氮原子，则该氮原子上无取代、或进一步由C₁～C₆烷基取代；所述的取代的饱和杂环中的取代基为C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基、卤素、氨基或羟基；或者，R₂为C₁～C₆烷氧基取代的C₁～C₆烷氧基、取代的C₆～C₁₀芳基、取代的C₃～C₉杂芳基；其中，取代的芳基、取代的杂芳基中的取代基为(连接C₁～C₃烷基磺酰基的C₁～C₃烷基氨基)取代的C₁～C₃烷基、卤素、C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基、C₂～C₃烯基和C₂～C₃炔基中的一种或多种，杂芳基中的杂原子为氮、氧或硫，杂原子数为1～4；R₃为氢、C₁～C₃烷氧基，或者C₁～C₆烷氧基取代的C₁～C₆烷氧基；或者R₃为氨基或取代氨基取代的C₁～C₆烷氧基；其中，取代氨基上的取代基可与所述氨基氮原子一起环合形成4～9元饱和杂环，所述的饱和杂环中可额外包含1～2个杂原子，杂原子为氮、氧或硫，若额外包含氮原子，则所述氮原子上无取代、或进一步由C₁～C₆烷基、或者(羟基取代的)C₁～C₆烷基取代；或者取代氨基上的取代基为(羟基取代的)C₁～C₆烷基和/或C₁～C₆烷基；或者R₃为4～9元饱和杂环取代的C₁～C₆烷氧基，其中饱和杂环以碳原子与C₁～C₆烷氧基连接，所述的饱和杂环中包含1～3个杂原子，杂原子为氮、氧或硫，若包含氮原子，则所述氮原子上无取代、或由C₁～C₆烷基取代；R₄和R₅独立地为氢、C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基、卤素、胺基或氰基；R₆、R₇、R₈和R₉独立地为氢、C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基、卤素或氰基；R₁₀为氢、C₁～C₃烷基、C₁～C₃烷氧基、卤素、胺基或氰基；R₁₁为氢或C₁～C₃烷基；脲侧链连接在2’、3’或4’位。