[发明专利]杂环衍生物

摘要

本发明提供一种各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病、自身免疫疾病和血液肿瘤等的新型且优良的预防或治疗方法，该方法基于PI3Kδ选择性抑制作用和/或IL-2产生抑制作用和/或B细胞增殖抑制作用(包括活化抑制作用)。本发明人发现，三取代三嗪或三取代嘧啶衍生物显示出PI3Kδ选择性抑制作用和/或IL-2产生抑制作用和/或B细胞增殖抑制作用(包括活化抑制作用)，可作为各种脏器移植中的排斥反应、变应性疾病(哮喘、特应性皮炎等)、自身免疫疾病(类风湿性关节炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、克罗恩病、全身性红斑狼疮等)或血液肿瘤(白血病等)等的预防或治疗剂，从而完成了本发明。

主权项

1.式(I)的化合物或其盐；式中，A¹、A²及A³：相同或彼此不同，为CH或N，其中A¹～A³中的两个以上为N；W：NH或O；R¹：R²：相同或彼此不同，为H或者可被卤素或-OH取代的低级烷基；R³：相同或彼此不同，为H或卤素；B¹：键或C_1-4亚烷基；B²：键或C_1-4亚烷基；B³：O、S或NR⁰；B⁴：CR¹²或N；R⁰：相同或彼此不同，为H或低级烷基；R¹⁰：H；低级烷基，这里的所述低级烷基可被卤素、-C(O)O-低级烷基、-OH或-O-低级烷基取代；低级烯基；低级炔基；-低级亚烷基-苯基，这里的所述苯基可被-O-低级烷基取代；-低级亚烷基-O-低级亚烷基-苯基；R¹¹：H、R¹⁰⁰、-C(O)R¹⁰¹、-C(O)OR¹⁰²、-C(O)NR¹⁰³R¹⁰⁴或-S(O)₂R¹⁰⁵；或者R¹⁰及R¹¹与它们所结合的N一起形成含有1～4个选自O、S和N的杂原子的三～八元的单环杂环基，该单环杂环可被下述基团取代：可被卤素或OH或-O-低级烷基或杂环取代的低级烷基、氧代基、-C(O)O-低级烷基、N(R⁰)₂、卤素、-CN、-OH、-O-低级烷基、-O-C(O)-低级烷基、-O-低级亚烷基-苯基或杂环基；R¹²：R⁰或氨基；R¹⁰⁰：低级烷基，这里的所述低级烷基可被选自下述基团的基团取代：卤素、-C(O)N(R⁰)₂、-C(O)O-低级烷基、-CN、-OH、-O-低级烷基、-O-低级亚烷基-苯基、-NHC(O)O-低级亚烷基-苯基及-S(O)₂-低级烷基；低级烯基；低级炔基；-X-环烷基，这里的所述环烷基可被选自下述基团的基团取代：低级烷基、苯基、-低级亚烷基-O-低级烷基、-O-低级烷基及-低级亚烷基-苯基，这里的所述苯基可被-O-低级烷基取代；-X-芳基，这里的所述芳基可被选自下述基团的基团取代：低级烷基、卤素、卤代低级烷基、苯基、-CN、-OH、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-O-低级亚烷基-OH、-O-低级亚烷基-苯基、-S(O)₂-低级烷基、-N(R⁰)₂、吡咯烷基、可被OH取代的哌啶基、吗啉基及三唑基；或-X-杂环基，这里的所述杂环基可被选自下述基团的基团取代：低级烷基、卤素、卤代低级烷基、苯基、吗啉基、-C(O)O-低级亚烷基-苯基、-OH、-低级亚烷基-苯基及-低级亚烷基-OH；R¹⁰¹：低级烷基，这里的所述低级烷基可被选自下述基团的基团取代：卤素，-C(O)N(R⁰)₂，-C(O)-哌嗪基、这里的所述哌嗪基可被-低级亚烷基-OH取代，-CN，-OH，-O-低级烷基，-O-低级亚烷基-苯基，-O-低级亚烷基-O-低级烷基，-O-(可被-CN取代的苯基)，-S(O)₂-低级烷基，-S(O)₂-苯基，-N(R⁰)₂，-N(R⁰)-低级烷基、这里的所述低级烷基可被-O-低级烷基取代，-NH-苯基，-NHC(O)-低级烷基，-NHC(O)-苯基，-NHC(O)-(可被-OH取代的吡啶基)，-N(R⁰)C(O)O-低级烷基，-NHC(O)O-低级亚烷基-苯基，-NHS(O)₂-苯基、这里的所述苯基可被选自低级烷基及卤素的基团取代，以及-NHS(O)₂-噻吩基；-X-环烷基，这里的所述环烷基可被选自下述基团的基团取代：苯基、-CN、-OH、-O-低级烷基及-低级亚烷基-OH；-X-苯基，这里的所述苯基可被选自下述基团的基团取代：低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-CN、-OH、-O-低级烷基、-N(R⁰)₂、-N(R⁰)-低级亚烷基-OH、-N(-低级亚烷基-OH)₂、-NHC(O)-低级烷基、-N(R⁰)C(O)N(R⁰)₂、-S(O)₂-低级烷基、-S(O)₂N(低级烷基)₂、-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-O-低级烷基、-X-哌啶基、-X-吗啉基及-X-(可被低级烷基取代的哌嗪基)；-X-杂环基，这里的所述杂环基可被选自下述基团的基团取代：低级烷基、卤素、-OH、卤代低级烷基、苯基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)O-低级亚烷基-苯基、-C(O)-(可被-OH取代的吡啶基)、-C(O)-低级烷基、氧代基、-N(R⁰)₂、-N(R⁰)C(O)O-低级烷基、-S(O)₂-苯基、可被低级烷基取代的哌啶基、-X-吡啶基、-低级亚烷基-苯基、-低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-O-低级烷基及-低级亚烷基-(可被低级烷基取代的吡唑基)；或者-C(O)N(R⁰)₂；R¹⁰²：低级烷基；R¹⁰³：H或低级烷基；R¹⁰⁴：低级烷基，这里的所述低级烷基可被选自下述基团的基团取代：-CN、-OH、-O-低级烷基或-N(R⁰)₂；-X-苯基，这里的所述苯基可被选自下述基团的基团取代：低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-CN、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基及-N(R⁰)₂；或-X-杂环基；或者R¹⁰³及R¹⁰⁴与它们所结合的N一起形成吗啉基；R¹⁰⁵：低级烷基，这里的所述低级烷基可被选自下述基团的基团取代：卤素、-O-苯基或杂环基，这里的所述苯基可被-O-低级烷基取代；低级烯基；-X-环烷基；-X-芳基，这里的所述芳基可被选自下述基团的基团取代：低级烷基、卤素、卤代低级烷基、苯基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)N(R⁰)₂、-CN、-C(O)-低级烷基、-C(O)-吡啶基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-O-环烷基、-O-苯基、-O-低级亚烷基-CN、-X-NHC(O)-低级烷基、-NHC(O)-吗啉基、-S(O)₂-低级烷基、-N(R⁰)C(O)N(R⁰)₂、-S(O)₂N(R⁰)₂及-S(O)₂-吗啉基；-X-杂环基，这里的所述杂环基可被选自下述基团的基团取代：低级烷基、卤素、卤代低级烷基、苯基、-C(O)-低级烷基、-C(O)-卤代低级烷基、-C(O)-环烷基、-O-低级烷基、-O-苯基、氧代基、-NHC(O)-低级烷基、吗啉基及异唑基；或者-N(R⁰)₂；X：键或低级亚烷基。