[发明专利]新型苯并二氮杂*衍生物

摘要

本发明涉及具有抗增殖活性的新型苯并二氮杂衍生物，更具体来说，涉及式(I)和(II)的新型苯并二氮杂其中所述二氮杂环(B)与杂环(CD)稠合，其中所述杂环是二环的或涉及式(III)化合物，其中所述二氮杂环(B)与杂环(C)稠合，其中所述杂环是单环的。本发明提供这些化合物的细胞毒性二聚体。本发明还提供单体和二聚体的轭合物。本发明进一步提供用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗增殖性病症的组合物以及使用本发明的化合物或轭合物对在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗增殖性病症有用的方法。本发明进一步涉及将化合物或轭合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关的病理状态的方法。

主权项

1.选自式(IV)、(V)或(VI)的化合物或其可药用的溶剂合物、盐、水合物或水合盐、其光学异构体、这些化合物的外消旋体、非对映体、对映体或多晶型结晶结构其中：N与C之间的双线表示单键或双键，条件是当其为双键时，X不存在且Y为H，并且当其为单键时，X是H或将该化合物转化成前药的氨基保护部分；Y选自-OR、由-OCOR’表示的酯、由-OCOOR’表示的碳酸酯、由-OCONR’R”表示的氨基甲酸酯、由NR’R”表示的胺或羟基胺、由-NRCOR’表示的酰胺、由NRCOP表示的肽(其中P为氨基酸或含有2至20个氨基酸单元的多肽)、由SR’表示的硫醚、由SOR’表示的亚砜、由-SO₂R’表示的砜、亚硫酸根-SO₃、亚硫酸氢根-OSO₃、卤素、氰基、叠氮基、或巯基，其中R、R’和R”相同或不同并且选自H；取代的或未取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元(-OCH₂CH₂)n，其中n为1至2000的整数；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳环；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至18元稠环系统，其中至少一个环是芳族的；含有6至18个碳原子的芳基；具有1至6个选自O、S、N和P的杂原子的3-至18-元杂环，其中所述取代基选自卤素、OR₇、NR₈R₉、NO₂、NRCOR’、SR₁₀、由SOR’表示的亚砜、由-SO₂R’表示的砜、亚硫酸根-SO₃、亚硫酸氢根-OSO₃、由SO₂NRR’表示的磺酰胺、氰基、叠氮基、-COR₁₁、OCOR₁₁或OCONR₁₁R₁₂，其中R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂各自独立地选自H；具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元(-OCH₂CH₂)_n，其中n为1至2000的整数；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳环；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至18元稠环系统，其中至少一个环是芳族的；含有6至18个碳原子的芳基；3-至10-元杂环；具有1至6个选自O、S、N和P的杂原子的3-至18-元杂环，并且R₁₀任选地为SR₁₃或COR₁₃，其中R₁₃选自具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂芳环；含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至18元稠环系统，其中至少一个环是芳族的；含有6至18个碳原子的芳基；具有1至6个选自O、S、N和P的杂原子的3-至18-元杂环，任选地R₁₁为OR₁₄，其中R₁₄具有与R相同的定义，任选地R”为OH；W是C＝O、C＝S、CH₂、BH、SO或SO₂；R₁、R₂、R₃、R₄、R₁’、R₂’、R₃’和R₄’各自独立地选自H；取代的或未取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基；聚乙二醇单元(-OCH₂CH₂)n，其中n为1至2000的整数；或者选自以下的取代基：卤素、胍盐[-NH(C＝NH)NH₂]、OR₇、NR₈R₉、NO₂、NRCOR’、SR₁₀、由SOR’表示的亚砜、由-SO₂R’表示的砜、亚硫酸根-SO₃、亚硫酸氢根-OSO₃、由SO₂NRR’表示的磺酰胺、氰基、叠氮基、-COR₁₁、OCOR₁₁或OCONR₁₁R₁₂，其中R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂如上文定义，任选地，R₁、R₂、R₃、R₄、R₁’、R₂’、R₃’或R₄’中的任何一个是经由共价键能与细胞结合剂连接的连接基团、或者选自任选地具有能与细胞结合剂连接的连接基团的多吡咯并、多-吲哚基、多-咪唑基、多吡咯并-咪唑基、多吡咯并-吲哚基或多咪唑并-吲哚基单元，Z选自其中n为1、2或3的(CH₂)_n、CR₁₅R₁₆、NR₁₇、O或S，其中R₁₅、R₁₆和R₁₇各自独立地选自H；具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基；聚乙二醇单元(-OCH₂CH₂)_n，其中n为1至2000的整数；R₆是OR、SR或NRR’，其中R和R’具有与上文给出的相同的定义，任选地R₆是连接基团；X’选自CH₂、NR、CO、BH、SO或SO₂，其中R具有与上文给出的相同的定义；Y’是O、CH₂、NR或S，其中R具有与上文给出的相同的定义；Z’是CH₂或(CH₂)_n，其中n为2、3或4，条件是X’、Y’和Z’不同时都为CH₂；A和A’相同或不同并且选自O、-CRR’O、S、-CRR’S、-NR₁₅或CRR’NHR₁₅，其中R和R’具有与上文给出的相同的定义，并且其中R₁₅具有与R相同的定义；D和D’相同或不同并且独立地选自具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，其任选地被以下的任何一个取代：卤素、OR₇、NR₈R₉、NO₂、NRCOR’、SR₁₀、由SOR’表示的亚砜、由-SO₂R’表示的砜、亚硫酸根-SO₃、亚硫酸氢根-OSO₃、由SO₂NRR’表示的磺酰胺、氰基、叠氮基、-COR₁₁、OCOR₁₁或OCONR₁₁R₁₂，其中R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂的定义如上文定义；或聚乙二醇单元(-OCH₂CH₂)_n，其中n为1至2000的整数；L是任选取代的任选的苯基或具有1至6个选自O、S、N和P的杂原子的3-至18-元杂环，其中所述取代基是经由共价键能与细胞结合剂连接的连接基团，或选自具有1至10个碳原子的直链、支链或环状烷基、烯基或炔基，其任选地被以下的任何一个取代：卤素、OR₇、NR₈R₉、NO₂、NRCOR’、SR₁₀、由SOR’表示的亚砜、由-SO₂R’表示的砜、亚硫酸根-SO₃、亚硫酸氢根-OSO₃、由SO₂NRR’表示的磺酰胺、氰基、叠氮基、-COR₁₁、OCOR₁₁或OCONR₁₁R₁₂，其中R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂如上文定义；选自聚乙二醇单元(-OCH₂CH₂)n，其中n为1至2000的整数；任选地，L自身为经由共价键能与细胞结合剂连接的连接基团；条件是所述化合物具有至多一个经由共价键能与细胞结合剂连接的连接基团。