[发明专利]用于治疗癌症和病毒感染的嘌呤核苷单磷酸酯前药

摘要

本发明涉及化合物、组合物和方法，它们用于治疗或预防人患者或其它动物宿主中的癌症和病毒感染，尤其是HIV、HCV、诺如病毒、沙波病毒、HSV-1、HSV-2、登革热病毒、黄热病、和HBV。所述化合物是某些6-取代的嘌呤单磷酸酯和其药学上可接受的盐、前药、和其它衍生物。具体地，所述化合物表现出有效的针对HIV-1、HIV-2、HCV、诺如病毒、沙波病毒、HSV-1、HSV-2、登革热病毒、黄热病、和HBV的抗病毒活性。

主权项

1.式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：v)当作为母体核苷施用时，R¹是在体内被去除以形成OH的原子或基团，例如，卤素(F、Cl、Br、I)、OR’、N(R’)₂、SR’、OCOR’、NHCOR’、N(COR’)COR’、SCOR’、OCOOR’、和NHCOOR’；每个R’独立地是H、低级烷基(C₁-C₆)、低级卤代烷基(C₁-C₆)、低级烷氧基(C₁-C₆)、低级烯基(C₂-C₆)、低级炔基(C₂-C₆)、低级环烷基(C₃-C₆)芳基、杂芳基、烷基芳基、或芳基烷基，其中所述基团可以被一个或多个如上面所定义的取代基取代，所述取代基例如，羟基烷基、氨基烷基、和烷氧基烷基；vi)W独立地是N、CH、CF、CCN、CC≡CH、或CC(O)N(R’)₂；xv)糖是通式(II)的核糖或修饰的核糖：其中：Y是O或S；Z选自：CL₂、CL₂CL₂、CL₂OCL₂、CL₂SCL₂、CL₂O、OCL₂和CL₂NHCL₂，其中L独立地选自：H、F、烷基、烯基、和炔基，其中烷基、烯基、和炔基可以各自任选地含有一个或多个杂原子；A是O、S、CH₂、CHF、CF₂、C＝CH₂、C＝CHF、或C＝CF₂；R⁴，、R⁵、R⁵′、R⁶、R⁶′、和R⁷’独立地选自：H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH₂、NHOH、NHNH₂、N₃、C(O)OH、CN、C(O)NH₂、C(S)NH₂、C(O)OR、R、OR、SR、SSR、NHR、和NR₂；其中，对于其中糖是式(II)的式(I)，当A是O且R⁴，、R⁵、R⁵′、R⁶、R⁷’是H时，则R⁶，不能是N₃；其中，对于其中糖是式(II)的式(I)，当A是O或S时，则R⁷’不能是OH、SH、NH₂、NHOH、NHNH₂、OR、SR、SSR、NHR、和NR₂；R独立地是低级烷基(C₁-C₆烷基)、低级烯基、低级炔基、低级环烷基(C₃-C₆环烷基)芳基、烷基芳基、或芳基烷基，其中所述基团可以被一个或多个如上面所定义的取代基取代，所述取代基例如，羟基烷基、氨基烷基、和烷氧基烷基；R²和R³独立地选自：(a)OR⁸，其中R⁸是H、C_1-20烷基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、或杂芳基，包括、但不限于任选地被1-3个取代基取代的苯基或萘基，所述1-3个取代基独立地选自：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、(CH₂)_1-6CO₂R^9a、卤素、C_1-6卤代烷基、-N(R^9a)₂、C_1-6酰氨基、-NHSO₂C_1-6烷基、-SO₂N(R^9a)₂、-SO₂C_1-6烷基、COR^9b、硝基和氰基；R^9a独立地是H或C_1-6烷基；R^9b是-OR^9a或-N(R^9a)₂；(b)其中R^10a和R^10b是：(i)独立地选自：H、C_1-10烷基、-(CH₂)_rNR^9a₂、C_1-6羟基烷基、-CH₂SH、-(CH₂)₂S(O)_pMe、-(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH₂)_mCOR^9b、芳基和芳基-C_1-3烷基，所述芳基任选地被选自下述的基团取代：羟基、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、卤素、硝基、和氰基；(ii)R^10a是H，且R^10b和R¹²一起是(CH₂)_2-4以形成包含邻接的N和C原子的环；(iii)R^10a和R^10b一起是(CH₂)_n，以形成环；(iv)R^10a和R^10b都是C_1-6烷基；或(v)R^10a是H，且R^10b是H、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂Ph、CH₂-吲哚-3-基、-CH₂CH₂SCH₃、CH₂CO₂H、CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂COOH、CH₂CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂、CH₂-咪唑-4-基、CH₂OH、CH(OH)CH₃、CH₂((4’-OH)-Ph)、CH₂SH、或低级环烷基；p是0-2；r是1-6；n是4或5；m是0-3；R¹¹是H、C_1-10烷基、或被下述基团取代的C_1-10烷基：低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟代、C_3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基)、取代的芳基、或取代的杂芳基；其中所述取代基是C_1-5烷基或被下述基团取代的C_1-5烷基：低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟代、C_3-10环烷基、或环烷基；R¹²是H、C_1-3烷基，或者R^10a或R^10b和R¹²一起是(CH₂)_2-4从而形成包含邻接的N和C原子的环；(c)O连接的脂质(包括磷脂)、N或O连接的肽、O连接的胆固醇、或O连接的植物甾醇；(d)R²和R³可以一起形成环其中W²选自任选地被1-3个独立地选自下述的取代基取代的苯基或单环杂芳基：C_1-6烷基、CF₃、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、OR^9c、CO₂R^9a、COR^9a、卤素、C_1-6卤代烷基、-N(R^9a)₂、C_1-6酰氨基、CO₂N(R^9a)₂、SR^9a、-NHSO₂C_1-6烷基、-SO₂N(R^9a)₂、-SO₂C_1-6烷基、COR^9b、和氰基，且其中所述单环杂芳基和取代的单环杂芳基具有1-2个独立地选自N、O、和S的杂原子，条件是：a)当存在两个杂原子且一个是O时，则另一个不能是O或S，且b)当存在两个杂原子且一个是S时，则另一个不能是O或S；R^9a独立地是H或C_1-6烷基；R^9b是-OR^9a或-N(R^9a)₂；R^9c是H或C_1-6酰基；(e)其中R¹³选自H、C_1-10烷基、任选地被下述基团取代的C_1-10烷基：低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟代、C_3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基)、取代的芳基、或取代的杂芳基；其中所述取代基是C_1-5烷基或被下述基团取代的C_1-5烷基：低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟代、C_3-10环烷基、或环烷基；f)R²和R³可以一起形成环其中R¹⁴是：(i)独立地选自：H、C_1-10烷基、-(CH₂)_rNR₂^9a、C_1-6羟基烷基、-CH₂SH、-(CH₂)₂S(O)_pMe、-(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH₂)_mCOR^9b、芳基和芳基-C_1-3烷基或杂芳基和杂芳基-C_1-3烷基，所述芳基和杂芳基任选地被选自下述的基团取代：羟基、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、卤素、硝基、和氰基；(ii)R¹⁴是H、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂Ph、CH₂-吲哚-3-基、-CH₂CH₂SCH₃、CH₂CO₂H、CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂COOH、CH₂CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂、CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂、CH₂-咪唑-4-基、CH₂OH、CH(OH)CH₃、CH₂((4’-OH)-Ph)、CH₂SH、或低级环烷基；p是0-2；r是1-6；m是0-3；Q¹是NR^9a、O、或S；Q²是C_1-10烷基、C_1-6羟基烷基、芳基和芳基-C_1-3烷基、杂芳基和杂芳基-C_1-3烷基，所述芳基和杂芳基任选地被选自下述的基团取代：羟基、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、氟代、和氯代；R¹¹是H、C_1-10烷基、任选地被下述基团取代的C_1-10烷基：低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟代、C_3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基)、取代的芳基、或取代的杂芳基；其中所述取代基是C_1-5烷基或被下述基团取代的C_1-5烷基：低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟代、C_3-10环烷基、或环烷基；R¹²是H或C_1-3烷基，或者R^14b和R¹²一起是(CH₂)_2-4，从而形成包含邻接的N和C原子的环；xvi)或者，糖是通式(III)的修饰的核糖：其中：A、R²、R³、Y、Z、R⁴，、R⁵′、R⁶′、和R⁷’如上面所定义；其中，对于其中糖是式(III)的式(I)，当A是O或S时，则R⁷’不能是OH、SH、NH₂、NHOH、NHNH₂、OR、SR、SSR、NHR、和NR₂，R独立地是低级烷基(C₁-C₆烷基)、低级烯基、低级炔基、低级环烷基(C₃-C₆环烷基)芳基、烷基芳基、或芳基烷基，其中所述基团可以被一个或多个如上面所定义的取代基取代，所述取代基例如，羟基烷基、氨基烷基、和烷氧基烷基；xvii)或者，糖是通式(IV)、(V)、(VI)、和(VII)的二氧戊环或氧硫杂环戊烷：其中：V是S或Se；R²、R³、Y、和Z如上面所定义；xviii)或者，糖是通式(VIII)的膦酰基甲氧基烷基：其中：R²、R³、和Y如上面所定义；R¹⁵选自：烷基(包括但不限于C₁-C₆)、烯基(包括但不限于C₂-C₆)、和炔基(包括但不限于C₂-C₆)、环烷基(包括但不限于C₃-C₈)、芳基(包括但不限于C₆-C₁₀)、杂芳基(包括但不限于C₆-C₁₀)、芳基烷基、和烷基芳基；xix)或者，糖具有通式(IX)或(X)：其中：R²、R³、和Y如上面所定义；Y²是O、S、Se NR；R独立地是低级烷基(C₁-C₆烷基)、低级烯基、低级炔基、低级环烷基(C₃-C₆环烷基)芳基、烷基芳基、或芳基烷基，其中所述基团可以被一个或多个如上面所定义的取代基取代，所述取代基例如，羟基烷基、氨基烷基、和烷氧基烷基；R¹⁶和R¹⁷被定义为H、CH₃、CH₂OR¹⁸；R¹⁸是H或低级酰基(C₁-C₆)；xx)或者，糖是通式(XI)的修饰的核糖：其中：R²、R³、和Y如上面所定义；R⁴，、R⁵、R⁵′、R⁶、和R⁶′如上面所定义；R¹⁹是H、F、Cl、Br、I、N₃、C(O)OH、CN、C(O)NH₂、C(S)NH₂、C(O)OR、R，R独立地是低级烷基(C₁-C₆烷基)、低级烯基、低级炔基、低级环烷基(C₃-C₆环烷基)芳基、烷基芳基、或芳基烷基，其中所述基团可以被一个或多个如上面所定义的取代基取代，所述取代基例如，羟基烷基、氨基烷基、和烷氧基烷基；其中所述化合物可以是β-L-或β-D-构型的形式，或其混合物，包括其外消旋混合物。