[发明专利]取代的偶氮蒽衍生物、药物组合物及其使用方法

摘要

本发明涉及取代的偶氮蒽衍生物或其药学上可接受的盐，其调节人类GLP-1受体并且可以用于治疗其中人类GLP-1受体的调节有益的疾病、障碍或病况，比如2型糖尿病。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及这些化合物和组合物在治疗其中人类GLP-1受体的调节有益的所述疾病、障碍或病况中的用途。

主权项

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中-----代表存在或不存在键；W，X，Y和Z独立地选自：a)直连键，b)氮原子，c)-N(R^a)-，d)-N(H)-，e)＝C(R⁴)-，f)-C(R⁴)(R⁴)-，g)＝C(R⁵)-，h)-C(R⁴)(R⁵)-，i)＝C(H)-，j)-CH₂-，k)-C(＝O)-，l)硫原子，m)-SO₂-，n)＝S(O)-，和o)氧原子；其中R⁴是H或R^b；R⁵是-G³-L²-Q²-L³-G⁴，其中L²和L³独立地选自：直连键，-CH₂-，-O-，-N(R²⁶)-，-C(O)-，-CON(R²⁶)-，-N(R²⁶)C(O)-，-N(R²⁶)CON(R²⁷)-，-N(R²⁶)C(O)O-，-OC(O)N(R²⁶)-，-N(R²⁶)SO₂-，-SO₂N(R²⁶)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)₂-，和-N(R²⁶)SO₂N(R²⁷)-，其中R²⁶和R²⁷独立地选自：氢，-烷基，-芳基，和-亚烷基-芳基，其中R²⁶和R²⁷任选用R^c取代1-4次；或R²⁶和R²⁷与它们连接至的原子一起形成5至7元杂环，所述杂环含有0-2个独立选自氧、氮和硫的额外杂原子；Q²选自：直连键，C_1-10亚烷基，C_2-10亚烯基，和C_2-10亚炔基，G³选自：亚芳基，亚环烷基，亚杂环基，亚杂芳基，稠合的芳基亚环烷基，稠合的环烷基亚芳基，稠合的环烷基亚杂芳基，稠合的杂环基亚芳基，和稠合的杂环基亚杂芳基，其中G³任选用独立选自R⁸的取代基取代1-4次，其中R⁸选自R^b，G⁴选自：芳基，环烷基，杂环基，杂芳基，稠合的芳基环烷基，稠合的环烷基芳基，稠合的环烷基杂芳基，稠合的杂环基芳基，和稠合的杂环基杂芳基，其中G⁴任选用独立选自R⁹的取代基取代1-4次，其中R⁹选自R^b；或G⁴是-C_1-8烷基，-C_2-8烯基，-C_2-8炔基，-C_1-6亚烷基-G⁵，-C_2-6亚烯基-G⁵，-C_2-6亚炔基-G⁵，或-C_3-10亚环烷基-G⁵，其中烷基，烯基，炔基，亚烷基，亚烯基，亚炔基和亚环烷基任选用独立选自R^y的取代基取代一次或多次；G⁵是-苯基，-C_3-10环烷基，-杂环基，-杂芳基，-稠合的芳基环烷基，-稠合的环烷基芳基，-稠合的环烷基-杂芳基，-稠合的杂环基芳基，和-稠合的杂环基-杂芳基，其中G⁵的各成员任选用独立选自R^y的取代基取代一次或多次；R是-(CH₂)_p-G¹-L¹-G²，其中L¹选自：直连键，-CH₂-，-O-，-N(R¹⁶)-，-C(O)-，-CON(R¹⁶)-，-N(R¹⁶)C(O)-，-N(R¹⁶)SO₂-，-SO₂N(R¹⁶)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)₂-，和-C≡C-，其中R¹⁶选自：-氢，-烷基，-芳基，和-亚烷基-芳基；G¹选自：亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，稠合的芳基亚环烷基，稠合的环烷基亚芳基，稠合的环烷基亚杂芳基，稠合的杂环基亚芳基，和稠合的杂环基亚杂芳基，其中G¹任选用独立选自R¹⁰的取代基取代1-4次，其中R¹⁰是R^b，G²选自：-芳基，-杂芳基，-稠合的芳基环烷基，-稠合的环烷基芳基，-稠合的环烷基杂芳基，-稠合的杂环基芳基，和-稠合的杂环基杂芳基，其中G²任选用独立选自R¹¹的取代基取代1-4次，其中R¹¹是R^b，R¹选自：-CO₂H，-CO₂R¹²，-C(O)NH₂，-C(O)NHR¹²，-四唑，和酸电子等排体，其中R¹²选自：-C_1-10烷基，-环烷基，和-芳基，其中R¹²任选用独立选自R^c的基团取代1-4次；R²选自：-氢，-烷基，-苯基，-环烷基，-亚烷基-环烷基，和-亚烷基-苯基，其中烷基，苯基，和环烷基任选用独立选自R^c的基团取代1-4次；R³是-H，R^a，或R^h；R^q是氢或甲基；环B和C任选用独立选自R^b的取代基取代1-4次；R^a选自：a)-S(O)_mR^d，b)-S(O)₂OR^d，c)-S(O)_mNR^dR^e，d)-C(O)R^d，e)-CO₂R^d，f)-C(O)NR^dR^e，g)-卤代烷基，h)-环烷基，i)-杂环基，j)-C_1-10烷基，k)-C_2-10烯基，l)-C_2-10炔基，m)-芳基，n)-杂芳基，o)-C_1-10亚烷基-芳基，p)-C_2-10亚炔基-芳基，q)-C_1-10亚烷基-杂芳基，和r)-C_2-10亚炔基-杂芳基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，杂环基，杂芳基，和环烷基任选用独立选自R^c的基团取代1-4次；R^b选自：a)-环烷基，b)-氰基，c)-OR^d，d)-NO₂，e)-卤素，f)-S(O)_mR^d，g)-SR^d，h)-S(O)₂OR^d，i)-S(O)_mNR^dR^e，j)-NR^dR^e，k)-O(CR^fR^g)_nNR^dR^e，l)-C(O)R^d，m)-CO₂R^d，n)-CO₂(CR^fR^g)_nCONR^dR^e，o)-OC(O)R^d，p)-C(O)NR^dR^e，q)-NR^dC(O)R^e，r)-OC(O)NR^dR^e，s)-NR^dC(O)OR^e，t)-NR^dC(O)NR^dR^e，u)-CF₃，v)-OCF₃，w)-卤代烷基，x)-卤代烷氧基，y)-C_1-10烷基，z)-C_2-10烯基，aa)-C_2-10炔基，bb)-C_1-10亚烷基-芳基，cc)-C_1-10亚烷基-杂芳基，和dd)-杂芳基，其中烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，和环烷基任选用独立选自R^c的基团取代1-4次；R^c选自：a)-卤素，b)-氨基，c)-羧基，d)-氰基，e)-C_1-4烷基，f)-O-C_1-4烷基，g)-O-CF₃，h)-环烷基，i)-O-环烷基，j)-芳基，k)-C_1-4亚烷基-芳基，l)-羟基，m)-CF₃，n)-卤代烷基，o)-卤代烷氧基，p)-O-芳基，q)-杂芳基，r)-亚杂芳基-C_1-10烷基，s)-杂环基，t)-CO₂-C_1-10烷基，u)-CO₂-C_1-10烷基-芳基，v)稠合的芳基环烷基，w)-亚炔基-杂芳基，x)-亚烷基-芳基，和y)-亚炔基-芳基；R^d和R^e独立地选自：氢，C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，环烷基，-C_1-10亚烷基-环烷基，芳基，杂芳基，和杂环基，其中烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基任选用1至4个独立选自R^c的取代基取代；或R^d和R^e与它们连接至的原子一起形成5至7元杂环，所述杂环含有0-2个独立选自氧、硫和氮的额外杂原子并且任选用R^c取代1-3次，R^f和R^g独立地选自：氢，C_1-10烷基，环烷基，-C_1-10亚烷基-环烷基，和芳基，其中烷基，环烷基，和芳基任选用1至4个独立选自R^c的取代基取代；或R^f和R^g与它们连接至的碳一起形成5至7元环，所述环含有0-2个独立选自氧、硫和氮的杂原子并且任选用R^c取代1-3次；R^h选自：a)-S(O)_mR^j，b)-S(O)₂OR^j，c)-S(O)_mNR^jR^k，d)-C(O)R^j，e)-CO₂R^j，f)-C(O)NR^jR^k，g)-C_3-10环烷基，h)-杂环基，i)-C_1-10烷基，j)-C_2-10烯基，k)-C_2-10炔基，l)-芳基，m)-杂芳基，n)-C_1-10亚烷基-C_3-10环烷基，o)-C_2-10亚炔基-C_3-10环烷基，p)-C_1-10亚烷基-杂环基，q)-C_2-10亚炔基-杂环基，r)-C_1-10亚烷基-芳基，s)-C_2-10亚炔基-芳基，t)-C_1-10亚烷基-杂芳基，u)-C_2-10亚炔基-杂芳基，v)-1，4-亚苯基-苯基，w)-1，3-亚苯基-苯基，x)-1，4-亚苯基-杂芳基，和y)-1，3-亚苯基-杂芳基，其中烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基，苯基，杂芳基，亚烷基，亚炔基，和亚苯基任选用独立选自R^x的取代基取代一次或多次；R^j和R^k独立地选自氢，-C_1-6烷基，-C_3-10环烷基，杂环基，苯基，杂芳基，-C_1-6亚烷基-C_3-10环烷基，-C_1-6亚烷基-杂环基，-C_1-6亚烷基-苯基，和-C_1-6亚烷基-杂芳基，其中烷基，亚烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选用独立选自R^x的取代基取代一次或多次；或者，如果R^j和R^k都连接至相同氮原子，则可以任选与该氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷代，吡咯烷代，吡唑烷代，咪唑烷代，噁唑烷代，异噁唑烷代，噻唑烷代，异噻唑烷代，哌啶代，哌嗪代，吗啉代，硫吗啉代，氮杂环庚烷代，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-咪唑烷-1-基，2-氧代-噁唑烷-3-基，2-氧代-噻唑烷-3-基，3-氧代-异噁唑烷-2-基，3-氧代-异噻唑烷-3-基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-哌嗪-1-基，3-氧代-吗啉-4-基，3-氧代-硫吗啉-4-基，2-氧代-氮杂环庚烷-1-基，1H-吡咯-1-基，3-吡咯啉-1-基，咪唑-1-基，2-咪唑啉-1-基，1H-吡唑-1-基，2-吡唑啉-1-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，和四唑-1-基，其中各环任选用独立选自R^x的取代基取代一次或多次；R^m和Rⁿ独立地选自氢，-C_1-6烷基，-C_3-10环烷基，杂环基，苯基，杂芳基，-C_1-4亚烷基-C_3-10环烷基，-C_1-4亚烷基-杂环基，-C_1-4亚烷基-苯基，和-C_1-4亚烷基-杂芳基，其中烷基，亚烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选用独立选自R^y的取代基取代一次或多次；或者，如果R^m和Rⁿ都连接至相同氮原子，则可以任选与该氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷代，吡咯烷代，吡唑烷代，咪唑烷代，噁唑烷代，异噁唑烷代，噻唑烷代，异噻唑烷代，哌啶代，哌嗪代，吗啉代，硫吗啉代，氮杂环庚烷代，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-咪唑烷-1-基，2-氧代-噁唑烷-3-基，2-氧代-噻唑烷-3-基，3-氧代-异噁唑烷-2-基，3-氧代-异噻唑烷-3-基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-哌嗪-1-基，3-氧代-吗啉-4-基，3-氧代-硫吗啉-4-基，2-氧代-氮杂环庚烷-1-基，1H-吡咯-1-基，3-吡咯啉-1-基，咪唑-1-基，2-咪唑啉-1-基，1H-吡唑-1-基，2-吡唑啉-1-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，和四唑-1-基，其中各环任选用独立选自Ry的取代基取代一次或多次；R^s和R^t独立地选自氢，-C_1-6烷基，-C_3-10环烷基，杂环基，苯基，杂芳基，-C_1-4亚烷基-C_3-10环烷基，-C_1-4亚烷基-杂环基，-C_1-4亚烷基-苯基，和-C_1-4亚烷基-杂芳基，其中烷基，亚烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选用独立选自R^z的取代基取代一次或多次；或者，如果R^s和R^t都连接至相同氮原子，则可以任选与该氮原子一起形成杂环，所述杂环选自氮杂环丁烷代，吡咯烷代，吡唑烷代，咪唑烷代，噁唑烷代，异噁唑烷代，噻唑烷代，异噻唑烷代，哌啶代，哌嗪代，吗啉代，硫吗啉代，氮杂环庚烷代，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-咪唑烷-1-基，2-氧代-噁唑烷-3-基，2-氧代-噻唑烷-3-基，3-氧代-异噁唑烷-2-基，3-氧代-异噻唑烷-3-基，2-氧代-哌啶-1-基，2-氧代-哌嗪-1-基，3-氧代-吗啉-4-基，3-氧代-硫吗啉-4-基，2-氧代-氮杂环庚烷-1-基，1H-吡咯-1-基，3-吡咯啉-1-基，咪唑-1-基，2-咪唑啉-1-基，1H-吡唑-1-基，2-吡唑啉-1-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，和四唑-1-基，其中各环任选用独立选自Rz的取代基取代一次或多次；R^x是：a)-卤素，b)-C_1-6烷基，c)-C_3-10环烷基，d)-C_1-4亚烷基-C_3-10环烷基，e)-杂环基，f)-C_1-4亚烷基-杂环基，g)-苯基，h)-C_1-4亚烷基-苯基，i)-杂芳基，j)-C_1-4亚烷基-杂芳基，k)-氰基，l)-CF₃，m)-OCF₃，n)-O-R^m，o)-S(O)_w-R^m，p)-S(O)₂O-R^m，q)-NR^mRⁿ，r)-C(O)-R^m，s)-C(O)-O-R^m，t)-OC(O)-R^m，u)-C(O)NR^mRⁿ，v)-NR^mC(O)Rⁿ，w)-OC(O)NR^mRⁿ，x)-NR^mC(O)ORⁿ，y)-NR^mC(O)NR^mRⁿ，或z)-NO₂，其中烷基，亚烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选用独立选自R^y的取代基取代一次或多次；R^y是a)-卤素，b)-NR^sR^t，c)-O-R^s，d)-S-R^s，e)-S(O)₂-R^s，f)-CN，g)-C(O)-R^s，h)-C(O)-O-R^s，i)-C(O)NR^sR^tj)-NR^s-C(O)-R^t，k)-NR^s-C(O)-NR^sR^t，l)-NR^s-C(O)-O-R^t，m)-C_1-6烷基，n)-杂环基，o)-C_3-10环烷基，p)-CF₃，q)-OCF₃，r)-苯基，或s)-杂芳基；其中烷基，环烷基，杂环基，苯基，和杂芳基任选用独立选自R^z的取代基取代一次或多次；R^z选自卤素，甲基，乙基，异丙基，-CF₃，-NH₂，-NH(CH₃)，-NH(CH₂CH₃)，-N(CH₃)₂，-N(CH₃)(CH₂CH₃)，-N(CH₂CH₃)₂，-OCH₃，-OCF₃，-OCH₂CH₃，-OCH₂CF₃，-OCH(CH₃)₂，-OH，-S(O)₂CH₃，和-CN；m是1至2的整数；n是1至10的整数；p是0至2的整数；并且w是0至2的整数；条件是在W是-N(R^a)-的情况下，X不是-C(O)-且Y不是-C(R⁵)-且Z不是氧原子。