[发明专利]作为甲状旁腺激素(PTH)受体激动剂的短链肽

摘要

本发明提供了新型短链肽，其主要作为甲状旁腺激素(PTH/PTH-I)受体激动剂发挥作用。这些短链肽显示出对蛋白水解切割的稳定性增加。发现大多数短链肽在大鼠血浆中稳定长达24小时(体外)，显示对GIT酶(例如胃蛋白酶)和胃酸性pH值以及对肝微粒体的稳定性(体外)增加。由于代谢稳定性增加，除了胃肠外施用途径之外，一些短链肽还可以通过口服施用途径递送，以用于治疗/预防甲状旁腺机能减退症和以骨量减少为特征的疾病(例如骨质疏松症、绝经后骨质疏松症)以及用于刺激骨修复。A-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-Z11-Z12-Z13-Z14-Z15-B。

主权项

一种具有式(I)序列的分离的短链肽，包括其互变异构体、溶剂化物，A‑Z1‑Z2‑Z3‑Z4‑Z5‑Z6‑Z7‑Z8‑Z9‑Z10‑Z11‑Z12‑Z13‑Z14‑Z15‑B(I)其中，“A”表示基团‑NH‑R1或R3‑CO‑NH‑，其中R1表示氢、生物素或者任选取代的直链或支链(C1‑18)烷基链，或者合适的氨基酸，例如焦谷氨酸(Pyr)、Pro(P)、α‑甲基‑脯氨酸(αMe‑P)、Val(V)、N‑甲基‑缬氨酸(NMe‑V)、α‑甲基‑缬氨酸(αMe‑V)、Lys(生物素)、Lys(烷基)、Lys(乙酰基)；R3选自直链或支链(C1‑18)烷基链、(C1‑6)烷氧基、(C3‑C6)环烷基、芳基、杂芳基或者芳烷基基团，这些基团中的每个进一步被合适的的取代基取代；“B”表示‑COOR2、‑CONHR2或CH2OR2，其中R2表示H或者选自Val(V)、O‑甲基‑缬氨酸(αMe‑V)、Lys(生物素)、Lys(烷基)和Lys(乙酰基)的合适氨基酸；Z1、Z3和Z12中的每一个可以相同或不同，且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Ser(S)、α‑甲基‑丝氨酸(αMe‑S)、Val(V)、α‑甲基‑缬氨酸(αMe‑V)、Pro(P)、α‑甲基‑脯氨酸(αMe‑P)、Gly(G)、Ala(A)、α‑氨基‑异丁酸(Aib)、1‑氨基‑环丙烷羧酸(AC3C)、1‑氨基‑环戊烷羧酸(AC5C)、1‑氨基‑环己烷羧酸(AC6C)；Z2表示Val(V)或αMe‑Val(αMe‑V)；Z4、Z6和Z10中的每个可以相同或者不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Glu(E)、高谷氨酸(HoGlu)、2‑氨基‑4‑氰基丁酸(Abu(CN))、Asp(D)、Asn(N)、Gln(Q)、Aib；Z5、Z7和Z9中的每个可以相同或者不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Leu(L)、Ile(I)、Nle(正亮氨酸)、Nva(正缬氨酸)、HoLeu(高亮氨酸)、Abu(CN)、His(H)、Phe(F)、α‑甲基‑苯丙氨酸(‑α‑Me‑Phe‑)、α‑甲基‑2‑氟苯丙氨酸(‑α‑Me‑2F‑Phe‑)或者α‑甲基‑2，6‑二氟苯丙氨酸(‑α‑Me‑2，6‑F‑Phe‑)或2‑氟苯丙氨酸(‑2F‑Phe‑)；Z8表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Met、N‑甲基‑Met((NMe)M)、α‑甲基‑Met(αMe‑M)、α‑甲基‑缬氨酸(αMe‑V)、Leu、Nle、N‑甲基‑Nle((NMe)Nle)、α‑甲基‑正亮氨酸(αMe‑Nle)、Nva、HoLeu、乙硫氨酸(EtMet)、硒代甲硫氨酸(SMet)、Val；Z11和Z13可以相同或不同，并且独立地表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：Aib、Pro(P)、αMe‑Pro、赖氨酸(K)、赖氨酸‑生物素(K(生物素))、赖氨酸(硝基)(K(NO2))、精氨酸(R)、精氨酸(硝基)(Arg(NO2))、高精氨酸(Har)、鸟氨酸(Orn)、鸟氨酸(硝基)(Orn(NO2))、瓜氨酸(Cit)、高瓜氨酸(HoCit)、Phe(F)、α‑甲基‑苯丙氨酸(‑α‑Me‑Phe‑)、α‑甲基‑2‑氟苯丙氨酸(‑α‑Me‑2F‑Phe‑)或者α‑甲基‑2，6‑二氟苯丙氨酸(‑α‑Me‑2，6‑F‑Phe‑)或2‑氟苯丙氨酸(‑2F‑Phe‑)；Z14表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含以下的组：2’‑乙基‑4’‑甲氧基‑联苯丙氨酸(Bip(OMe))、α‑甲基化Bip(OMe)[αMe‑Bip(OMe)]、αMe‑Trp、α‑甲基‑苯丙氨酸(‑α‑Me‑Phe‑)、α‑甲基‑2‑氟苯丙氨酸(‑α‑Me‑2F‑Phe‑)、α‑甲基‑2，6‑二氟苯丙氨酸(‑α‑Me‑2，6‑F‑Phe‑)或2‑氟苯丙氨酸(‑2F‑Phe‑)；Z15存在或不存在，当存在时Z15表示天然或非天然氨基酸，所述氨基酸选自包含2‑氨基‑5‑苯基戊酸(APPA)或2‑氨基‑2‑甲基‑5‑苯基戊酸(α‑Me‑APPA)的组。