[发明专利]癌症治疗用选择性EP4受体拮抗物质

摘要

本发明提供导致癌组织减少的癌症治疗用药物。本发明涉及对前列腺素E2受体(EP4受体)具有抑制活性且由下述通式(I)、(II)、(III)或(IV)表示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，或包含用于制造癌症治疗用药物的上述化合物或其盐的药物组合物。本发明涉及包含将上述化合物或其药学上可接受的盐或含有该化合物或其盐的药物组合物给药于人或动物的癌症治疗方法。上述化合物或其药学上可接受的盐或所述药物组合物可以与一种以上的第二活性药剂组合使用。

主权项

1.一种下述通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗人或动物的癌症的药物中的用途，式(I)中，Y¹、Y²、Y³及Y⁴独立地选自N、CH基及C(L)基；R¹为H、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-7环烷基、C_1-8烷氧基、卤素取代的C_1-8烷氧基、C_1-8烷基-S(O)_m-、Q¹-、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、氨基、单-或双-(C_1-8烷基)氨基、C_1-4烷基C(＝O)-N(R³)-或C_1-4烷基-S(O)_m-N(R³)-；其中，所述C_1-8烷基、C_2-8烯基及C_2-8炔基可选地被卤素、C_1-3烷基、羟基、桥氧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基-S(O)_m-、C_3-7环烷基、氰基、茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2-二氢萘基、吡咯烷基、哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代哌啶基、Q¹-、Q¹-C(＝O)-、Q¹-O-、Q¹-S(O)_m-、Q¹-C_1-4烷基-O-、Q¹-C_1-4烷基-S(O)_m-、Q¹-C_1-4烷基-C(O)-N(R³)-、Q¹-C_1-4烷基-N(R³)-或C_1-4烷基-C(O)-N(R³)取代；Q¹可选地含有4个以下的选自O、N及S的杂原子，且为可选地被卤素、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤素取代的C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或双-(C_1-4烷基)氨基、氰基、HO-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C_1-4烷基-O(O＝)C-、R³N(R⁴)C(＝O)-、C_1-4烷基磺酰基氨基、C_3-7环烷基、R³C(＝O)N(R⁴)-或NH₂(HN＝)C-取代的5～12元单环或双环芳香环基；A为可选地含有3个以下的选自O、N及S的杂原子的5～6元单环芳香环基，其中，所述5～6元单环芳香环基可选地被3个以下的选自卤素、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤素取代的C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或双-(C_1-4烷基)氨基、氰基、HO-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、R³N(R⁴)C(＝O)-、HO(O＝)C-、C_1-4烷基-O(O＝)C-、C_1-4烷基磺酰基氨基、C_3-7环烷基、R³C(＝O)N(R⁴)-及NH₂(HN＝)C-的取代基取代；B为卤素取代的C_1-6亚烷基、C_3-7环亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、-O-C_1-5亚烷基、C_1-2亚烷基-O-C_1-2亚烷基或C_1-6亚烷基，可选地被桥氧基或C_1-3烷基取代；W为NH、N-C_1-4烷基、O、S、N-OR⁵或共价键；R²为H、C_1-4烷基、OH或C_1-4烷氧基；Z为可选地含有3个以下的选自O、N及S的杂原子的5～12元单环或双环芳香环基，其中，所述5～12元单环或双环芳香环基可选地被卤素、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-4炔基、羟基、C_1-4烷氧基、卤素取代的C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或双-(C_1-4烷基)氨基、氰基、HO-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-4烷基C(＝O)-、R³C(＝O)N(R⁴)-、HO(O＝)C-、C_1-4烷基-O(O＝)C-、C_1-4烷基磺酰基氨基、C_3-7环烷基、NH₂(HN＝)C-、Q²-S(O)_m-、Q²-O-、Q²-N(R³)-或Q²-取代；L为卤素、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤素取代的C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或双-(C_1-4烷基)氨基、氰基、HO-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-4烷基C(＝O)-、HO(O＝)C-、C_1-4烷基-O(O＝)C-、C_1-4烷基磺酰基氨基、C_3-7环烷基、R³C(＝O)N(R⁴)-、NH₂(HN＝)C-、R³N(R⁴)C(＝O)-、R³N(R⁴)S(O)_m-、Q²-、Q²-C(＝O)-、Q₂-O-或Q²-C_1-4烷基-O-，或者，两个邻接L基团可选地结合在一起而形成具有3元或4元且一个或两个(非邻接)碳原子可选地被氧原子取代的亚烷基链；m为0、1或2；R³及R⁴独立地选自H及C_1-4烷基；R⁵为H、C_1-4烷基、C_1-4烷基-(O＝)C-或C_1-4烷基-O-(O＝)C-；且Q²为5～12元单环或双环芳香环基或5～12元三环基，可选地含有3个以下的选自O、N及S的杂原子，其中所述5～12元单环或双环芳香环基可选地被卤素、C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-4炔基、羟基、C_1-4烷氧基、卤素取代的C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或双-(C_1-4烷基)氨基、氰基、HO-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-4烷基-(O＝)C-、R³(R⁴)C(＝O)N-、HO(O＝)C-、C_1-4烷基-O(O＝)C-、C_1-4烷基磺酰基氨基、C_3-7环烷基、C_1-4烷基-C(＝O)NH-或NH₂(HN＝)C-取代；当通式(I)中包括OH和/或CO₂H时，OH及-COOH可分别独立酯化而形成药学上可接受的酯；式(II)中，环A表示苯基或吡啶基；环B表示芳基或杂芳基；环C表示1，4-苯撑基；R¹及R²独立地表示氢原子、卤原子、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的卤代烷基、碳原子数1～4的卤代烷氧基、氰基或氨基羰基；R³及R⁴独立地表示氢原子或碳原子数1～4的烷基；或R³及R⁴可结合在一起而形成碳原子数2～6的亚烷基链；R⁵表示CO₂H、CO₂W、R⁶表示碳原子数1～6的烷基、具有3～7个环原子的环烷基、芳基或杂芳基；X表示亚甲基、氧原子或硫原子；所述芳基具有6～10个碳原子；所述杂芳基为含有1～3个选自由硫原子、氧原子及氮原子构成的组的杂原子的5～10元芳香族杂环基；在环B的定义中提及的所述芳基及所述杂芳基为未取代的，或被至少1个选自由取代基α构成的组的取代基取代；在环C的定义中提及的所述1，4-苯撑基为未取代的，或被至少1个选自由取代基β构成的组的取代基取代；R⁶及α的定义中提及的所述芳基及所述杂芳基为未取代的，或被至少1个选自由取代基β构成的组的取代基取代；所述取代基α选自由卤原子、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的卤代烷基、碳原子数1～4的卤代烷氧基、氰基、碳原子数2～6的炔基、碳原子数1～5的烷酰基、具有3～7个环原子的环烷基、杂芳基、芳基、碳原子数7～10的芳烷氧基、芳基羰基、氨基羰基、碳原子数2～5的烯基、碳原子数1～4的烷硫基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、羟基、碳原子数1～4的羟基烷基、硝基、氨基、羧基、碳原子数2～5的烷氧基羰基、碳原子数1～4的烷氧基烷基、碳原子数1～4的烷基磺酰基、碳原子数1～4的烷酰基氨基、碳原子数1～6的烷酰基(烷基)氨基、在烷酰基及烷基这两部分中分别具有1～6个碳原子的烷酰基氨基烷基、在烷酰基及各烷基这两部分中分别具有1～6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基烷基、碳原子数1～4的烷基磺酰基氨基、碳原子数1～6的单-或双-烷基氨基羰基、碳原子数1～6的单-或双-烷基氨基亚磺酰基、碳原子数1～6的单-或双-烷基氨基磺酰基、碳原子数1～4的氨基烷基、碳原子数1～6的单-或双-烷基氨基、在各烷基部分具有1～6个碳原子的单-或双-烷基氨基烷基、碳原子数7～10的芳烷基、在烷基部分具有1～4个碳原子的杂芳基烷基、在烷氧基部分具有1～4个碳原子的杂芳基烷氧基及碳原子数1～4的烷基磺酰基氨基构成的组；或者，两个邻接α基团可结合在一起而形成碳原子数3或4的亚烷基或亚烯基链；所述取代基β选自由卤原子、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的卤代烷基、碳原子数1～4的卤代烷氧基及氰基构成的组；及W为药学上可接受的酯类药物前体基；式(III)中，X表示-CH-或氮原子；Y表示-NR⁴、氧原子或硫原子；R⁴表示氢原子或碳原子数1～3的烷基；Z表示氢原子或卤原子；R¹表示可选地被碳原子数1～6的烷氧基或碳原子数3～7的环烷基取代的碳原子数1～6的烷基；可选地被碳原子数1～3的烷基取代的碳原子数3～7的环烷基；可选地被1个以上的取代基α取代的苯基；或可选地被1个以上的取代基α取代的基团Het1；Het1表示含有1～4个氮环杂原子或0～2个氮环杂原子以及1个氧或1个硫环杂原子的任意之一的具有4～7个环原子的杂环基；R²及R³独立地表示氢原子或碳原子数1～3的烷基；或者R²及R³基团一起形成碳原子数3～6的亚烷基链；及所述取代基α选自由卤原子、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的卤代烷基、羟基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的卤代烷氧基、氰基、碳原子数1～4的羟基烷基、在烷氧基及烷基这两部分中分别具有1～4碳原子的烷氧基烷基、碳原子数1～4的烷基磺酰基、碳原子数2～5的烷酰基、碳原子数2～4的烯基、碳原子数2～4的炔基、碳原子数1～4的烷硫基、硝基、氨基、碳原子数1～4的单-或双-烷基氨基、氨基磺酰基、碳原子数1～4的烷氧基羰基、碳原子数1～4的烷基磺酰基氨基、碳原子数3～7的环烷基及碳原子数1～6的单-或双-烷基氨基羰基构成的组；当通式(III)中包括羟基时，可为药学上可接受的酯，包括CO₂H时，可独立酯化而形成药学上可接受的酯；及式(IV)中，X表示-CH或氮原子；Y表示NR⁴、氧原子或硫原子；R⁴表示氢原子或碳原子数1～3的烷基；Z表示氢原子或卤原子；R¹表示可选地被1～2个独立地选自碳原子数1～6的烷氧基、三氟甲基、碳原子数2～5的烷酰基、碳原子数3～7的环烷基、苯基、苯氧基、杂环基及杂芳基的基团取代的碳原子数1～6的烷基；可选地被碳原子数1～3的烷基取代的碳原子数3～7的环烷基；或杂环基；R²及R³独立地表示氢原子或碳原子数1～3的烷基；或者R²及R³基团一起形成碳原子数3～6的亚烷基链；所述杂芳基为具有1～4个氮环杂原子、或具有0～2个氮环杂原子以及1个氧或1个硫环杂原子的4～7元芳族环系统；所述杂环基为具有1～4个氮环杂原子、或具有0～2个氮环杂原子和1个氧或1个硫环杂原子的4～7元饱和环系统；在R¹的定义中提及的所述苯基、苯氧基及杂芳基为未取代的或被至少1个选自由取代基α构成的组的取代基取代；及所述取代基α选自由卤原子、碳原子数1～4的烷基、碳原子数1～4的卤代烷基、羟基、碳原子数1～4的烷氧基、碳原子数1～4的卤代烷氧基、氰基、碳原子数1～4的羟基烷基、在烷氧基及烷基这两部分中分别具有1～4个碳原子的烷氧基烷基、碳原子数1～4的烷基磺酰基、碳原子数2～5的烷酰基、碳原子数2～4的烯基、碳原子数2～4的炔基、碳原子数1～4的烷硫基、硝基、氨基、碳原子数1～4的单-或双-烷基氨基、氨基磺酰基、碳原子数1～4的烷氧基羰基、碳原子数1～4的烷基磺酰基氨基、碳原子数3～7的环烷基及碳原子数1～6的单-或双-烷基氨基羰基构成的组；当通式(IV)中包括OH时，所述OH可为独立酯化而形成药学上可接受的酯，包括CO₂H时，所述CO₂H可独立酯化而形成药学上可接受的酯。