[发明专利]1，2，3-三唑并[4，3-A]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途

摘要

本发明涉及新颖的式(I)三唑并[4，3-a]吡啶衍生物其中所有基团均如权利要求书中所定义。本发明化合物为代谢型谷氨酸受体第2亚型(“mGluR2”)的正向变构调节剂，其适用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍相关的神经及精神病症及涉及代谢型受体mGluR2亚型的疾病。本发明还涉及包含这样的化合物的药物组合物、制备该些化合物及组合物的方法、及该些化合物用于预防或治疗涉及mGluR2的神经及精神病症及疾病的用途。

主权项

1.一种式(I)的化合物或其立体化学异构形式其中n选自由0、1和2组成的组；m选自由0、1和2组成的组；R选自甲基或三氟甲基；R¹选自由以下组成的组：氢；C_1-6烷基；(C_1-3烷氧基)-C_1-3烷基；[(C_1-3烷氧基)C_1-3烷氧基]C_1-3烷基；经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷基；未取代的苯基；未取代的苯甲基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯甲基：卤基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、氰基、羟基、氨基、C(＝O)R′、C(＝O)OR′、C(＝O)NR′R″、单或二(C_1-3烷基)氨基、吗啉基、(C_3-7环烷基)C_1-3烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基，其中R′和R″独立地选自氢和C_1-6烷基；(苯甲氧基)C_1-3烷基；未取代的C_3-7环烷基；经C_1-3烷基取代的C_3-7环烷基，该C_1-3烷基用一个或多个独立选择的卤基取代基取代；(C_3-7环烷基)C_1-3烷基；[(C_3-7环烷基)C_1-3烷氧基]C_1-3烷基；(C_3-7环烷基)C_1-3烷氧基；4-(2，3，4，5-四氢-苯并[f][1，4]氧氮杂)甲基；Het¹；Het¹C_1-3烷基；Het²；和Het²C_1-3烷基；R²选自由以下组成的组：氰基；卤基；经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷基；经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷氧基；C_1-3烷基；C_3-7环烷基；以及(C_3-7环烷基)C_1-3烷基；为选自由以下(L-a)、(L-b)、(L-c)、(L-d)、(L-e)、(L-f)、(L-g)和(L-h)组成的组的含N杂环其中R^3a选自由以下组成的组：C_1-3烷基；经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷基；未取代的C_3-7环烷基；经1或2个独立选自以下的取代基取代的C_3-7环烷基：C_1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷基或羟基；未取代的苯基；经1、2或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷氧基、C_1-3烷基羰基、单和二(C_1-3烷基)氨基和吗啉基；未取代的(苯基)C_1-3烷基；(苯基)C_1-3烷基，其中该取代基的苯基和C_1-3烷基部分可各自独立地用1、2或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷氧基、C_1-3烷基羰基、单或二(C_1-3烷基)氨基、吗啉基和(C_3-7环烷基)C_1-3烷氧基；未取代的苯氧基；经1、2或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的苯氧基：卤基、C_1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷氧基；未经取代的苯氧基(C_1-3烷基)氧基；未经取代的(苯基C_1-3烷基)氧基；苯基(C_1-3烷基)氧基，其中该取代基的苯基部分经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C_1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷基、C_1-3烷氧基及经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷氧基；未经取代的苯氧基C_1-3烷基；经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代的(苯氧基)C_1-3烷基：卤基、C_1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷基、C_1-3烷氧基及经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷氧基；未经取代的苯基氨基；经1或2个独立选择的卤基取代基取代的苯基氨基；(苯基C_1-3烷基)氨基；(苯基氨基)(C_1-3烷基)；(C_3-7环烷基)C_1-3烷基；[苯基(C_3-7环烷基)]C_1-3烷基；Het¹；Het²；Het²氧基；Het²甲氧基；Het³；及具有两个相邻取代基的苯基，该两个取代基一起形成下式的二价基团：-N＝CH-NH- (a)，-CH＝CH-NH- (b)，或-O-CH₂-CH₂-NH- (c)；R^4a选自由以下组成的组：氢；卤素；三氟甲基；三氟甲氧基；羟基；C_1-3烷基；C_1-3烷氧基；羟基C_1-3烷基；羟基-C_1-3烷氧基；氟C_1-3烷基；氟C_1-3烷氧基；氰基；未经取代的苯基；及经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、C_1-3烷氧基、羟基C_1-3烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；或CR^3aR^4a形成式(d)、(e)、(f)、(g)或(h)的基团；其中W^1d、W^1e、W^2e及W^1f各自独立选自CH及N；R^7d、R^7e、R^7f、R^7g、R^8d、R^8e、R^8f、R^8g各自独立选自氢、甲基及氟；或CR^7dR^8d、CR^7eR^8e、CR^7fR^8f、CR^7gR^8g各自形成羰基；R^9d、R^9e、R^9f及R^9g各自为氟；q1、q2、q3或q4各自独立选自0、1及2；r为0或1；s为0或1；R^3b及R^3c各自选自由以下组成的组：C_1-3烷基；经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷基；未经取代的苯基；经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷氧基、C_1-3烷基羰基、单及二(C_1-3烷基)氨基、及吗啉基；未经取代的(苯基)C_1-3烷基；(苯基)-C_1-3烷基，其中该取代基的苯基及C_1-3烷基部分可各自独立经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤基、C_1-3烷基、羟基C_1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、C_1-3烷氧基C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷氧基、C_1-3烷基羰基、单或二(C_1-3烷基)氨基、吗啉基、C_3-7环烷基、(C_3-7环烷基)C_1-3烷基、及(C_3-7环烷基)-C_1-3烷氧基；未经取代的(苯氧基)C_1-3烷基；经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代的(苯氧基)-C_1-3烷基：卤基、C_1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、及经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷氧基；(苯基氨基)(C_1-3烷基)；具有两个相邻取代基的苯基，该两个取代基一起形成如前所定义的式(a)、(b)或(c)的二价基团；Het¹；Het²；Het³；未经取代的C_3-7环烷基；经1或2个独立选自以下的取代基取代的C_3-7环烷基：C_1-3烷基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷基、或羟基；(C_3-7环烷基)C_1-3烷基；及[苯基-(C_3-7环烷基)]C_1-3烷基；R^3d及R^4d各自独立选自由氢及C_1-3烷基组成的组；各R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^6a、R^6b、R^6c及R^6d独立选自由氢及C_1-3烷基组成的组；或每一对R^5aR^6a、R^5bR^6b、R^5cR^6c、R^5dR^6d为同一碳原子上的取代基，且各CR^5aR^6a、CR^5bR^6b、CR^5cR^6c、CR^5dR^6d一起形成(C＝O)或C_3-7亚环烷基；各R^10a、R^10b及R^10c选自H、C_1-3烷基及C_1-3烷氧基；其中，在(L-e)中，当t为1或2时，R¹¹为氢且R¹²选自由以下组成的组的取代基：苯基、苯氧基及苯基氨基，其中的每一个可任选地经1或2个卤基取代基取代；或当t为1或3时，则CR¹¹R¹²形成式(i)或式(j)的基团其中各R¹³ⁱ及R^13j独立选自甲基及三氟甲基；各R¹⁴ⁱ或R^14j为氟；各u1及u2独立为0、1或2；v1选自0、1及2的组；v2选自1及2的组；各z1及z2独立选自0、1及2的组；各k1及k2独立选自0、1及2的组；其中，在(L-f)中，w为1或2；其中在(L-g)中当各x为0且y为1时，Z为CR¹⁶R¹⁷且R¹⁵为氢；或当各x为0且y为2时，Z为CR¹⁶R¹⁷且R¹⁵选自由氢、甲基及苯基组成的组；或当各x为1且y为1时，Z为NR¹⁶；其中R¹⁶及R¹⁷各自独立选自由以下组成的组：氢；未经取代的苯基；及经1、2或3个卤基取代基取代的苯基；其中在(L-h)中，Q为O或N-R¹⁸，其中R¹⁸选自氢及C_1-3烷基；其中各Het¹为选自以下的饱和杂环基团：吡咯烷基；哌啶基；哌嗪基；及吗啉基；其中的每一个可选地经1或2个独立选自由以下组成的组的取代基取代：C_1-6烷基、卤基、经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷基、未经取代的苯基或经1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代的苯基：卤基、三氟甲基、及三氟甲氧基；且各Het²为选自吡啶基及嘧啶基的芳族杂环基团；其中的每一个未经取代或经1或2个选自由以下组成的组的取代基取代：卤基；C_1-3烷基；C_1-3烷氧基；及经一个或多个独立选择的卤基取代基取代的C_1-3烷基；各Het³为选自以下的杂环基团：任选地经C_1-3烷基取代的1，3-噻唑基；未经取代的苯并呋喃基；未经取代的3，4-二氢-2H-色烯基；及未经取代的1H-吲哚基；各卤基选自由氟、氯、溴及碘组成的组；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。