[发明专利]用于治疗疾病的三环DNA反义寡核苷酸、组合物和方法

摘要

本发明提供了三环DNA(tc-DNA)AON以及利用tc-DNA AON调节pre-mRNA加工期间发生的剪接事件的方法。描述了三环DNA(tc-DNA)AON，其可用于在pre-mRNA加工期间促进外显子跳跃或掩蔽内含子沉默序列和/或末端茎-环序列，并引导RNase介导的加工后mRNA的破坏。本文描述的Tc-DNA AON，通过跳过肌养蛋白基因内突变的外显子23或外显子51以恢复肌养蛋白的功能性，可用于杜氏肌营养不良的治疗方法中；通过掩蔽SMN2基因中的内含子沉默序列和/或末端茎-环序列，以产生包含由外显子7编码的氨基酸序列的修饰的功能性SMN2蛋白，能够至少部分补充无功能SMN1蛋白，从而可用于脊髓性肌萎缩的治疗方法中；并且通过引导对包含3’-末端CUG重复序列的突变DM1 mRNA的破坏，可用于Steinert肌强直性营养不良的治疗方法中。

主权项

一种三环DNA反义寡核苷酸(tc‑DNA AON)，其用于促进肌养蛋白pre‑mRNA加工期间外显子的跳跃，所述tc‑DNA AON含有10至18个三环核苷酸，其中所述tc‑DNA AON的8‑16个或6‑14个核苷酸与肌养蛋白pre‑mRNA的内含子剪接供体位点互补，其中所述tc‑DNA AON的2‑8个核苷酸与肌养蛋白pre‑mRNA的外显子区互补，并且所述内含子剪接供体位点与所述外显子区毗连并位于其5’端。