[发明专利]作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物

摘要

本发明涉及具有作为如Na_V1.3和Na_V1.7之类的河豚毒素-敏感型(TTX-S)阻滞剂的T-型钙通道或电压门控钠通道的阻滞活性，在治疗或预防T-型钙通道或电压门控钠通道参与的失调或疾病时有效的通式(I)的芳基取代羧酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及这些化合物及组合物在预防或治疗T-型钙通道或电压门控钠通道参与的那些疾病中的用途。

主权项

1.一种下述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗T-型钙通道或电压门控钠通道参与的病症或失调的药物中的用途，其中：R为氢或可被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代的C_1-6烷基；R¹独立地选自由(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)-O_n-C_1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代、(5)-O_n-C_3-6环烷基，其中，环烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代、(6)C_2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代、(7)-O_n-苯基或-O_n-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代、(8)-O_n-杂环基，其中，杂环基不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代、(9)-(C＝O)-NR⁹R¹⁰、(10)-NR⁹R¹⁰、(11)-S(O)₂-NR⁹R¹⁰、(12)-NR⁹-S(O)₂R¹⁰、(13)-S(O)_t-R⁹，其中，t为0、1或2、(14)-NR⁹(C＝O)R¹⁰、(15)-CN及(16)-NO₂构成的组；其中，n为0或1，当n为0时，化学键代替O_n而存在；p为1、2、3或4；当p为2以上时，R¹可相同或不同：R²选自由(1)氢、(2)不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代的C_1-6烷基、(3)不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代的C_3-6环烷基、(4)不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代的C_2-6烯基、(5)不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代的C_2-6炔基、(6)不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代的苯基、(7)-(C＝O)-NR⁹R¹⁰及(8)不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代的-(C＝O)-O-C_1-6烷基构成的组；或者R²与R¹一起形成可含有氮原子、氧原子、硫原子或双键的5-7元环，其中，5-7元环可选地被1～6个独立地选自由(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代的C_1-6烷基、(5)不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代的C_3-6环烷基、(6)不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代的-O-C_1-6烷基及(7)不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代的-O-C_3-6环烷基构成的组中的取代基取代；X为化学键、-C＝C-、-亚环烷基-、-亚环烷基-C_1-4-亚烷基-O-、氧原子、硫原子或氮原子：当X为-C＝C-、-亚环烷基-、-亚环烷基-C_1-4-亚烷基-O-或氮原子时，所述取代基X可具有独立地选自R⁹和R¹⁰定义的取代基；W、Y及Z独立地选自被R¹独立地可选地取代的氮原子和碳原子；W、Y及Z中至少一个为氮，W、Y及Z不同时为碳；R³、R⁴、R⁵及R⁶独立地选自由(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代的C_1-6烷基、(5)不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代的C_3-6环烷基、(6)不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代的-O-C_1-6烷基、(7)不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代的-O-C_3-6环烷基及(8)-NR⁷R⁸构成的组；或者R³和R⁴与它们所键合的碳原子一起形成桥氧基；或者R³和R⁴与它们所键合的碳原子一起形成不被取代或被R⁷取代的C_3-6环烷基环；或者R⁵和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成桥氧基；或者R⁵和R⁶与它们所键合的碳原子一起形成不被取代或被R⁷取代的C_3-6环烷基环；q为0、1、2、3或4；当q为1以上时，R³和R⁴可相同或不同；r为0、1、2、3或4；当r为1以上时，R⁵和R⁶可相同或不同；当(i)q为1且r为0或者(ii)q为0且r为1时，X不是化学键；R⁷选自由(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)-(C＝O)_m-O_l-C_1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R⁸的取代基取代、(5)-O_l-(C_1-3)全氟烷基、(6)-(C＝O)_m-O_l-C_3-6环烷基，其中，环烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R⁸的取代基取代、(7)-(C＝O)_m-C_2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一个以上的独立地选自R⁸的取代基取代、(8)-(C＝O)_m-O_l-苯基或-(C＝O)_m-O_l-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一个以上的独立地选自R⁸的取代基取代、(9)-(C＝O)_m-O_l-杂环基，其中，杂环基不被取代或被一个以上的独立地选自R⁸的取代基取代、(10)-(C＝O)-NR⁹R¹⁰、(11)-NR⁹R¹⁰、(12)-S(O)₂-NR⁹R¹⁰、(13)-S(O)_t-R⁹，其中，t为0、1或2、(14)-CO₂H、(15)-CN及(16)-NO₂构成的组；其中，l为0或1，m为0或1：当l为0或m为0时，化学键代替(C＝O)_m或O_l而存在，当l为0且m为0时，化学键代替(C＝O)_m-O_l而存在；R⁸独立地选自由(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)C_1-6烷基、(5)-C_3-6环烷基、(6)-O-C_1-6烷基、(7)-O(C＝O)-C_1-6烷基、(8)-NH-C_1-6烷基、(9)苯基、(10)杂环基及(11)-CN构成的组；R⁹和R¹⁰独立地为氢或不被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基及-O-C_1-6烷基的取代基取代的C_1-6烷基；或者，R⁹与R¹⁰一起形成可含有氮原子、氧原子、硫原子或双键的4-7元环，其中，4-7元环可选地被1～6个独立地选自由(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)不被取代或被一个以上的独立地选自R⁸的取代基取代的C_1-6烷基、(5)不被取代或被一个以上的独立地选自R⁸的取代基取代的C_3-6环烷基、(6)不被取代或被一个以上的独立地选自R⁸的取代基取代的-O-C_1-6烷基及(7)不被取代或被一个以上的独立地选自R⁸的取代基取代的-O-C_3-6环烷基构成的组中的取代基取代；Ar为可选地被1～5个独立地选自由(1)卤素、(2)羟基、(3)-O_n-苯基或-O_n-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代、(4)-O_n-杂环基，其中，杂环基不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代、(5)-O_n-C_1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代、(6)-O_n-C_3-6环烷基，其中，环烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代、(7)-C_2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代、(8)-(C＝O)-NR⁹R¹⁰、(9)-NR⁹R¹⁰、(10)-S(O)₂-NR⁹R¹⁰、(11)-NR⁹-S(O)₂R¹⁰、(12)-S(O)_t-R⁹，其中，t为0、1或2、(13)-NR⁹(C＝O)R¹⁰、(14)-CN及(15)-NO₂构成的组中的取代基取代的芳基；其中，n为0或1；当n为0时，化学键代替O_n而存在。