[发明专利]CCR2的4-氮杂环丁烷基-1-杂芳基-环己烷拮抗剂

摘要

本发明包括式(I)化合物，其中：X、R¹、R²、R³和R⁴是如本说明书中所定义的。本发明还包括预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为II型糖尿病、肥胖症和哮喘。本发明还包括通过施用治疗有效量的至少一种式(I)化合物来抑制哺乳动物中的CCR2活性的方法。

主权项

1.一种式(I)化合物及其溶剂化物、水合物、互变异构体、前药和可药用盐，其中：X为F、NH₂或H；R¹为吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡啶-2-酮基、吲哚基、吡嗪基、3-H-噻唑-2-酮基、嘧啶基、苯并唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、[1，2，4]二唑基或[1，3，4]噻二唑基；其中所述吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或噻唑基任选被一个选自如下的取代基取代：OC_(1-4)烷基、OC_(3-6)环烷基、OCH₂CF₃、OCH₂Ph、F、CN、Cl、OCF₃、CF₃、CH₂CN、C_(1-4)烷基、CH₂CF₃、N(C_(1-4)烷基)₂、C_(1-4)烷基OH、Si(CH₃)₃、-C≡CH、SCH₃、S(O)CH₃、SO₂CH₃、吡咯烷基、OH、NH₂、NHCN、CO₂H、CONH₂、NHCO₂C_(1-4)烷基、N(SO₂CH₃)₂、NHSO₂CH₃、NHC(O)CF₃、NHC_(1-4)烷基、NHCO₂H、NHCO₂C_(1-4)烷基、NHCOC_(1-4)烷基、NHCONH₂、NHCONHC_(1-4)烷基和Br；或者所述吡啶基可被一个OCH₃基团和一个CH₃取代；其中所述嘧啶基任选在任何碳原子上被一个N(C_(1-4)烷基)₂基团取代；或者所述嘧啶基在任何两个碳原子上被两个独立地选自如下的取代基取代：OH、OCH₃和CH₃；其中所述噻唑基被CO₂H、CONH₂、NHCO₂C_(1-4)烷基或OH取代；或者所述噻唑基任选在两个相邻碳原子上被取代以形成稠合的二环体系苯并噻唑-2-基，其中所述苯并噻唑-2-基任选被Br或OCH₃取代；其中所述吡啶-2-酮基任选被一个选自如下的取代基取代：CH₂CN、C_(1-4)烷基、CH₂CF₃和CH₂CH₂OH，或者所述吡啶-2-酮基被2个甲基基团取代；其中所述[1，2，4]二唑基任选在任何碳原子上被OH、CCl₃或吡咯烷基取代；R²为C_(1-4)烷基、NH₂、NO₂、NHCH₂CH₂OH、N(C_(1-4)烷基)₂、N(SO₂CH₃)₂、CN、F、Cl、Br、CF₃、C_(3-6)环烷基、杂环基、OCF₃、OCF₂H、CF₂H或OC_(1-4)烷基；R³为H、F、Cl、CF₃或OC_(1-4)烷基；或者，R²和R³可与它们连接的苯基合在一起形成苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-苯并呋喃基或2，3-二氢-苯并[1，4]二英基基团；R⁴为H、OC_(1-4)烷基或F。