[发明专利]芳基、杂芳基和杂环取代的四氢异喹啉及其用途

摘要

本发明描述了新型芳基、杂芳基和非芳族杂环取代的四氢异喹啉。这些化合物用于治疗各种神经和精神病症。本发明也描述了制备这些化合物的方法。

主权项

1.式(I)化合物或其氧化物、其可药用盐、其溶剂合物或其药物前体：其中：标注*的碳原子为R或S构型；R¹为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、C₄-C₇环烷基烷基、C₁-C₆卤烷基或每个烷基均为C₁-C₄的偕-二烷基；R²为H、卤素、OR¹¹、S(O)_nR¹²、CN、C(O)R¹²、C(O)NR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基或C₄-C₇环烷基烷基，且其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基和C₄-C₇环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C₁-C₃烷基、卤素、CN、OR⁹、NR⁹R¹⁰和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基、CN、OR⁹或NR⁹R¹⁰；R³为选自苯基、萘基、茚满基和茚基的芳基或选自以下基团的杂芳基：吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、呋喃并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑基、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基；或选自以下基团的非芳族杂环：吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基和四氢-2H-嗪基；其中所述芳基、杂芳基或非芳族杂环任选地被下面R¹⁴中所定义的取代基取代1至4次；R⁴、R⁵和R⁶以及R⁷各自独立地为H或选自以下基团：卤素、OR¹¹、NR¹¹R¹²、NR¹¹C(O)R¹²、NR¹¹C(O)₂R¹²、NR¹¹C(O)NR¹²R¹³、S(O)_nR¹²、CN、C(O)R¹²、C(O)NR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基和C₄-C₇环烷基烷基，且其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基和C₄-C₇环烷基烷基中的每一个任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时选自以下基团：C₁-C₃烷基、卤素、CN、OR⁹、NR⁹R¹⁰和任选地被以下基团取代1至3次的苯基：卤素、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基、CN、OR⁹或NR⁹R¹⁰；R⁸为H、C₁-C₆烷基、卤素或OR¹¹；R⁹和R¹⁰各自独立地为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基烷基、C₃-C₆环烷基、C₄-C₇环烷基烷基、C(O)R¹³、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被取代基取代1至3次，所述取代基在每次出现时独立地选自：卤素、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤烷基和C₁-C₄烷氧基；或R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；R¹¹为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基烷基、C₃-C₆环烷基、C₄-C₇环烷基烷基、C(O)R¹³、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被以下基团取代1至3次：卤素、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤烷基或C₁-C₄烷氧基；R¹²为H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基烷基、C₃-C₆环烷基、C₄-C₇环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地被以下基团取代1至3次：卤素、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤烷基或C₁-C₄烷氧基；或R¹¹和R¹²与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环，条件是R⁹和R¹⁰或R¹¹和R¹²仅有一对与它们所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；R¹³为C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤烷基或苯基；n是0、1或2；并且R¹⁴在每次出现时独立地为选自以下基团的取代基：卤素、NO₂、OR¹¹、NR¹¹R¹²、NR¹¹C(O)R¹²、NR¹¹C(O)₂R¹²、NR¹¹C(O)NR¹²R¹³、S(O)_nR¹²、CN、C(O)R¹²、C(O)NR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基和C₄-C₇环烷基烷基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基和C₄-C₇环烷基烷基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自以下基团：C₁-C₃烷基、卤素、Ar、CN、OR⁹和NR⁹R¹⁰。