[发明专利]通过抑制‘HSP70-相互作用蛋白的C末端’(CHIP)的天然反义转录物而治疗CHIP相关疾病

摘要

本发明涉及调节‘HSP70‑相互作用蛋白的C末端’(CHIP)的表达和/或功能的反义寡核苷酸，尤其是，通过靶向‘HSP70‑相互作用蛋白的C末端’(CHIP)的天然反义多核苷酸。本发明还涉及这些反义寡核苷酸的鉴定和它们在治疗CHIP表达相关的疾病和病症中的用途。 1

主权项

1.一种特异地靶向‘HSP70‑相互作用蛋白的C末端’(CHIP)多核苷酸的天然反义多核苷酸的互补区域的至少一种反义寡核苷酸在制造用于体内或体外上调细胞或组织中‘HSP70‑相互作用蛋白的C末端’(CHIP)多核苷酸的功能和/或表达的药物中的用途，

其中所述寡核苷酸长度为至少10至30个核苷酸，其中所述‘HSP70‑相互作用蛋白的C末端’(CHIP)多核苷酸的天然反义多核苷酸的序列选自SEQ ID NO:2或3，

其中所述至少一种反义寡核苷酸的序列选自SEQ ID NOs:4‑5和7。

2.如权利要求1所述的用途，其中‘HSP70‑相互作用蛋白的C末端’(CHIP)的功能和/或表达相对于对照体内或体外增加。

3.如权利要求1所述的用途，其中所述至少一种反义寡核苷酸包括选自以下的一种或多种修饰：至少一种修饰的糖部分、至少一种修饰的核苷间键、至少一种修饰的核苷酸和其组合。

4.如权利要求3所述的用途，其中所述一种或多种修饰包括选自以下的至少一种修饰的糖部分：2'‑O‑甲氧乙基修饰的糖部分、2'‑甲氧基修饰的糖部分、2'‑O‑烷基修饰的糖部分、二环的糖部分和其组合。

5.如权利要求3所述的用途，其中所述一种或多种修饰包括选自以下的至少一种修饰的核苷间键：硫代磷酸酯、膦酸烷基酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯、羧甲基酯和其组合。

6.如权利要求3所述的用途，其中所述一种或多种修饰包括选自以下的至少一种修饰的核苷酸：肽核酸(PNA)、锁核酸(LNA)、阿拉伯糖‑核酸(FANA)和其组合。

7.一种长度为19至30个核苷酸的至少一种短干扰RNA(siRNA)寡核苷酸在制造用于体内或体外上调哺乳动物细胞或组织中‘HSP70‑相互作用蛋白的C末端’(CHIP)多核苷酸的功能和/或表达的药物中的用途，

所述至少一种siRNA寡核苷酸靶向‘HSP70‑相互作用蛋白的C末端’(CHIP)多核苷酸的天然反义多核苷酸，从而体内或体外上调哺乳动物细胞或组织中‘HSP70‑相互作用蛋白的C末端’(CHIP)的功能和/或表达，其中所述‘HSP70‑相互作用蛋白的C末端’(CHIP)多核苷酸的天然反义多核苷酸的序列选自SEQ ID NO:2或3，其中所述至少一种短干扰RNA(siRNA)寡核苷酸的序列选自SEQ ID NOs:4‑5和7。

8.一种长度为10至30个核苷酸的至少一种反义寡核苷酸在制造用于体内或体外上调哺乳动物细胞或组织中‘HSP70‑相互作用蛋白的C末端’(CHIP)的功能和/或表达的药物中的用途，

所述至少一种反义寡核苷酸是对‘HSP70‑相互作用蛋白的C末端’(CHIP)多核苷酸的天然反义链特异性的，其中所述至少一种反义寡核苷酸的序列选自SEQ ID NOs:4‑5和7。

9.一种合成的、修饰的寡核苷酸，所述寡核苷酸包括至少一种修饰，其中所述至少一种修饰选自：至少一种修饰的糖部分；至少一种修饰的核苷酸间键；至少一种修饰的核苷酸和其组合；其中所述寡核苷酸是与‘HSP70‑相互作用蛋白的C末端’(CHIP)多核苷酸的天然反义多核苷酸杂交并与正常对照相比体内或体外上调‘HSP70‑相互作用蛋白的C末端’(CHIP)基因的功能和/或表达的反义化合物，

其中所述寡核苷酸长度为至少10至30个核苷酸，其中所述天然反义多核苷酸的序列选自SEQ ID NO:2或3，并且其中所述合成的、修饰的寡核苷酸的序列选自SEQ ID NOs:4‑5和7。

10.如权利要求9所述的寡核苷酸，其中所述至少一种修饰包括选自以下组成的组的核苷酸间键：硫代磷酸酯、膦酸烷基酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯、羧甲基酯和其组合。

11.如权利要求9所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括至少一种硫代磷酸酯核苷酸间键。

12.如权利要求9所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括硫代磷酸酯核苷酸间键的主链。

13.如权利要求9所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括至少一种修饰的核苷酸，所述修饰的核苷酸选自：肽核酸、锁核酸(LNA)和其组合。

14.如权利要求9所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括多个修饰，其中所述修饰包括选自以下的修饰的核苷酸：硫代磷酸酯、膦酸烷基酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯、羧甲基酯和其组合。

15.如权利要求9所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括多个修饰，其中所述修饰包括选自以下的修饰的核苷酸：肽核酸、锁核酸(LNA)和其组合。

16.如权利要求9所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括选自以下的至少一种修饰的糖部分：2'‑O‑甲氧乙基修饰的糖部分、2'‑甲氧基修饰的糖部分、2'‑O‑烷基修饰的糖部分、二环的糖部分和其组合。

17.如权利要求9所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括多个修饰，其中所述修饰包括选自以下的修饰的糖部分：2'‑O‑甲氧乙基修饰的糖部分、2'‑甲氧基修饰的糖部分、2'‑O‑烷基修饰的糖部分、二环的糖部分和其组合。

18.一种组合物，所述组合物包括根据权利要求9‑17任一项所述的一种或多种寡核苷酸。

19.如权利要求18所述的组合物，其中如SEQ ID NOs:4‑5和7所列的寡核苷酸包括一种或多种修饰。

20.如权利要求19所述的组合物，其中所述一种或多种修饰选自：硫代磷酸酯、膦酸甲酯、肽核酸、锁核酸(LNA)分子和其组合。