[发明专利]含磷的喹唑啉化合物及其使用方法

摘要

公开了包含磷取代的新喹唑啉衍生物，以及使用该化合物治疗过度增殖性疾病(例如癌症)的方法。这些化合物是I型受体蛋白激酶抑制剂，可用于治疗哺乳动物中与蛋白激酶活性异常相关的疾病(例如癌症和炎症)。还公开了包含该化合物的药物组合物，该化合物及其可药用盐的制备方法。

主权项

1.式A的化合物或其盐或溶剂化物：其中：W是N或C-CN基团；R^A是取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基部分，或芳基烷基；R^B是氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、-NR¹SO₂R²、-SO₂NR¹R³、-C(O)R⁴、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁴、-NR¹C(O)OR⁵、-NR¹C(O)R⁴、-C(O)NR¹R³、-NR¹R³、-NR¹C(O)NR¹R³、-OR⁵、-S(O)R²、-SO₂R²或-SR²，其中每个所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基烷基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR¹¹SO₂R¹²、-SO₂NR¹¹R¹³、-C(O)R¹⁴、-C(O)OR¹⁵、-OC(O)R¹⁴、-NR¹¹C(O)OR¹⁶、-NR¹¹C(O)R¹⁴、-C(O)NR¹¹R¹³、-NR¹¹R¹³、-NR¹¹C(O)NR¹¹R¹³、-OR¹⁵、-S(O)R¹²、-SO₂R¹²、-SR¹²、杂环基和杂环基烷基；T是键或者通过从以下基团中再去除一个氢原子而形成的二价基团：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；其中每个所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基未发生取代或任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、C₁-C₃烷基、C₂-C₃烯基、C₂-C₃炔基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR¹¹SO₂R¹²、-SO₂NR¹¹R¹³、-C(O)R¹⁴、-C(O)OR¹⁵、-OC(O)R¹⁴、-NR¹¹C(O)OR¹⁵、-NR¹¹C(O)R¹⁴、-C(O)NR¹¹R¹³、-NR¹¹R¹³、-NR¹¹C(O)NR¹¹R¹³、-OR¹⁵、-S(O)R¹²、-SO₂R¹²和-SR¹²；Q是键或C₁-C₆烷基，其中所述烷基未发生取代或任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、C₁-C₃烷基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-NR¹¹R¹³和-OR¹⁵；X是O或S；Y和Z独立地为O、S、NR¹或键；R^C是H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、-SO₂NR³R¹、-C(O)R⁴、-C(O)OR⁵、-C(O)NR¹R³或-SO₂R²，其中每个所述烷基和环烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基和-OR¹⁵；R^D是C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中每个所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、-OR¹⁵、-NR¹¹R¹³、-SO₂R¹²、-SR¹²、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；和R^E是C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中每个所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、-OR¹⁵、-NR¹¹R¹³、-SO₂R¹²、-SR¹²、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；或者其中R^C和R^D与Y、Q以及它们所连接的原子一起形成4至10元杂环，其任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、-OR¹⁵、-NR¹¹R¹³、-SO₂R¹²、-SR¹²、C₁-C₆烷基；C₃-C₆环烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；或者其中R^D和R^E与Y、Z以及它们所连接的磷原子一起形成4至10元杂环，其任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、-OR¹⁵、-NR¹¹R¹³、-SO₂R¹²、-SR¹²、C₁-C₆烷基、C₁-C₆环基烷基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；其中：每个R¹独立地为氢、C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基，其中每个所述烷基和环烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基和-OR¹⁵；每个R²独立地为C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中每个所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基和-OR¹⁵；每个R³独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中每个所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基和-OR¹⁵；每个R⁴独立地为氢、C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基，其中每个所述烷基和环烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基、叠氮基和-OR¹⁵；和每个R⁵为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中每个所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基未发生取代或任选地以最多5个独立地选自以下的基团进行取代：氧、卤素、氰基和叠氮基；或者其中当R¹和R²与同一原子连接或与相邻的原子连接时，R¹和R²与它们所连接的原子一起形成4至10元杂环，其任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、杂环基和杂环基烷基；或者其中当R¹和R³与同一原子连接或与相邻的原子连接时，R¹和R³与它们所连接的原子一起形成4至10元杂环，其任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、杂环基和杂环基烷基；或者其中当R¹和R⁴与相同的原子连接或与相邻的原子连接时，R¹和R⁴与它们所连接的原子一起形成4至10元杂环，其任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、杂环基和杂环基烷基；或者其中当R¹和R⁵与同一原子连接或与相邻的原子连接时，R¹和R⁵与它们所连接的原子一起形成4至10元杂环，其任选地以最多3个独立地选自以下的基团进行取代：卤素、氧、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、杂环基和杂环基烷基；其中：每个R¹¹独立地为氢、C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基；每个R¹²独立地为C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R¹³独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基；每个R¹⁴独立地为氢、C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基；每个R¹⁵为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基；和每个R¹⁶独立地为C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₈环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基。