[发明专利]双环杂环及其作为CCR2受体拮抗剂的用途

摘要

本发明涉及式(I)的新型双环化合物及其生理学上可接受的盐，其中A、L、E、F、G、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、V、W和n如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物是CCR2受体、CCR5受体和/或CCR3受体的拮抗剂并且可用作药物。

主权项

1.一种式(I)化合物其中A  是芳基，杂芳基，芳基甲基或杂芳基甲基，其中所述的环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，芳基，杂芳基，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_1-6烷氧基和卤代C_1-6烷氧基；E  是CH₂或O；F  是CH₂，O，N(R⁸)，S，SO或SO₂；G  是单键，CH₂或CH₂CH₂，条件是当E是O时，则F不是O，S，SO或SO₂；L  是键，NH-C(＝O)，NH-C(＝S)或CH＝CH-C(＝O)；R¹，R²和R³彼此独立地选自：-氢，-C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基，C_1-6烷氧基，羧基，氨基甲酰基，单或二-C_1-6烷基取代的氨基羰基和C_1-6烷氧基羰基，芳基和杂芳基，其中所述杂芳基和芳基环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_1-6烷氧基和卤代C_1-6烷氧基，-C_3-7环烷基，或-芳基；R⁴和R⁵彼此独立地选自：-氢，-C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氨基，羟基，羧基，氨基甲酰基，单或二-C_1-6烷基取代的氨基羰基和C_1-6烷氧基羰基，或-C_3-7环烷基，所述C_3-7环烷基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氨基，羟基，羧基，氨基甲酰基，单或二-C_1-6烷基取代的氨基羰基和C_1-6烷氧基羰基；或R⁴和R⁵与它们连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基或杂环基，所述C_3-7环烷基或杂环基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基和卤素；R⁶和R⁷彼此独立地选自：-C_1-6烷基，-C_3-6烯基，-C_3-6炔基，-羟基C_2-6烷基，-C_1-6烷氧基C_2-6烷基，-C_3-7环烷基，所述C_3-7环烷基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自R^d，-C_3-7环烷基C_1-6烷基，其中所述环烷基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自R^d，-C_7-10双环烷基，-苯基C_1-3烷基，其中所述苯基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自R^d，-杂芳基C^1-3烷基，其中所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自R^d，-杂环基，所述杂环基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自R^d，或-杂环基C_1-6烷基，其中所述杂环基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自R^d；或R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成任选被1至3个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自R^d，并且其中所述由R⁶和R⁷形成的杂环基的环碳原子之一任选被羰基或SO₂代替；和/或所述由R⁶和R⁷形成的杂环基的环碳原子之一也是另一个环的环碳原子，所述另一个环是C_3-7环烷基或杂环基，其任选被C_1-6烷基取代，并且其中所述C_3-7环烷基或杂环基的一个或两个环碳原子任选被羰基代替；R⁸是氢，C_1-6烷基，C(＝O)R⁹，S(O₂)R⁹；R⁹是C_1-6烷基或C_3-7环烷基；V是C_1-4亚烷基，其中每个碳原子任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自：-羟基，-C_1-6烷基，-C_1-6烷氧基，-羟基-C_1-6烷基，-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，-卤素，或-卤代C_1-6烷基；W  是键，CH₂或C(＝O)；n  是0或1；R^d  是羟基，氰基，NR^aR^b，卤素，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，羟基C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_3-7环烷基，C_1-6烷氧基羰基，酰基，-C(O)NR^aR^b，-NR^a-C(O)-R^b，-NR^a-C(O)-OR^b，-NR^a-C(O)-NR^b，-NR^a-SO₂-R^b，-NR^a-SO₂-NR^bR^c，-OC(O)NR^aR^b，-OC(O)OR^a，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷硫基，苯基，苯基C_1-3烷基，杂芳基，杂芳基C_1-3烷基和杂环基，并且所述苯基和所述苯基C_1-3烷基的苯基，所述杂芳基和所述杂芳基C_1-3烷基的杂芳基，以及所述杂环基任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基，氰基，NR^aR^b，卤素，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，羟基C_1-6烷基，C_1-6烷氧基羰基，酰基，-C(O)NR^aR^b，-NR^a-C(O)-R^b，-NR^a-C(O)-OR^b，-NR^a-C(O)-NR^b，-NR^a-SO₂-R^b，-NR^a-SO₂-NR^bR^c，-OC(O)NR^aR^b，-OC(O)OR^a，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基亚磺酰基和C_1-6烷硫基，并且所述杂环基的一个或两个环碳原子任选被羰基代替；R^a，R^b和R^c独立地为氢或C_1-6烷基；或其前药或药用盐。