[发明专利]吡唑衍生物钙释放激活钙通道调节剂及非小细胞肺癌的治疗方法

摘要

公开了新型钙释放激活钙(CRAC)通道抑制剂、其制备方法、含有其的药物组合物和使用其的治疗方法。本公开还涉及用CRAC抑制剂治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，并且涉及鉴定用于治疗和诊断癌症的治疗剂的方法。

主权项

1.一种下式化合物或其互变异构体、前药、N-氧化物、药学上可接受的酯或药学上可接受的盐，其中环Hy表示任选地被R”’取代；R¹和R²相同或不同且独立地选自CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、经取代或未经取代的C_(3-5)环烷基、CH₂-OR^a、CH₂-NR^aR^b、CN和COOH，条件是：a)R¹和R²不同时表示CF₃；b)R¹和R²不同时表示CH₃；c)当R¹为CF₃时，则R²不为CH₃；和d)当R¹为CH₃时，则R²不为CF₃；环Ar表示：T、U、V和W相同或不同且独立地选自CR^a和N；Z¹、Z²和Z³相同或不同且独立地选自CR^a、CR^aR^b、O、S和-NR^a，条件是Z¹、Z²和Z³的至少一个表示O、S或-NR^a；L₁与L₂一起表示-NH-C(＝X)-、-NH-S(＝O)_q-、-C(＝X)NH-或-S(＝O)_qNH-或-NH-CR’R”-；A不存在或选自-(CR’R”)-、O、S(＝O)_q、C(＝X)和-NR^a；R’和R”相同或不同且独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、-OR^a、-COOR^a、-S(＝O)_q-R^a、-NR^aR^b、-C(＝X)-R^a、经取代或未经取代的C_(1-6)烷基基团、经取代或未经取代的C_(1-6)烯基、经取代或未经取代的C_(1-6)炔基和经取代或未经取代的C_(3-5)环烷基，或R’和R”可连接形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3-6元环，所述环可任选地包括一个或多个可相同或不同且选自O、NR^a和S的杂原子；R”’选自氢、羟基、氰基、卤素、-OR^a、-COOR^a、-S(＝O)_q-R^a、-NR^aR^b、-C(＝X)-R^a、经取代或未经取代的C_(1-6)烷基基团、经取代或未经取代的C_(1-6)烯基、经取代或未经取代的C_(1-6)炔基和经取代或未经取代的C_(3-5)环烷基；每次出现的X独立地选自O、S和-NR^a；Cy为选自经取代或未经取代的环烷基基团、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基的双环；每次出现的R^a和R^b相同或不同且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、-OR^c、-S(＝O)_q-R^c、-NR^cR^d、-C(＝Y)-R^c、-CR^cR^d-C(＝Y)-R^c、-CR^cR^d-Y-CR^cR^d-、-C(＝Y)-NR^cR^d-、-NRR^d-C(＝Y)-NR^cR^d-、-S(＝O)_q-NR^cR^d-、-NR^cR^d-S(＝O)_q-NR^cR^d-、-NR^cR^d-NR^cR^d-、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基和经取代或未经取代的杂芳基烷基，或当R^a和R^b与同一原子直接结合时，它们可连接形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3-10元环，所述环可任选地包括一个或多个可相同或不同且选自O、NR^c和S的杂原子；每次出现的R^c和R^d相同或不同且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的杂环基团、经取代或未经取代的杂环基烷基，或当两个R^c和/或R^d取代基与同一原子直接结合时，它们可连接形成经取代或未经取代的饱和或不饱和3-10元环，所述环可任选地包括一个或多个可相同或不同且选自O、NH和S的杂原子；每次出现的Y选自O、S和-NR^a；并且每次出现的q独立表示0、1或2；条件(e)是式(I)的化合物不为：N-[4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺或N-[4-[5-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺。