[发明专利]对血管系统和中枢神经系统起作用的三环和四环系统

摘要

本发明涉及化学和药学，且特定地，涉及对血管系统和中枢神经系统起作用的、与1,4-二氢吡啶衍生物稠合的苯并二氮吡啶并二氮和嘧啶并二氮类型的三环和四环衍生物的新颖分子实体的生产。使用包含二氢吡啶环的衍生物，借助于与邻苯二胺、邻二氨基吡啶和邻二氨基嘧啶类型的化合物反应，及其一些随后的转化，获得包含与1,4-二氢吡啶核稠合的二氮杂或二氮杂酮核的通式I-XII的三环和四环衍生物，其中环A是取代的或未被取代的苯环、吡啶环或嘧啶环。所述分子实体对钙通道展示GABA能作用和调节作用，这可以用于治疗心血管病、脑血管病、神经退化病、神经精神病和神经病。

主权项

1.以下通式的对血管系统和中枢神经系统起作用的三环和四环系统，源自二氮杂以及与其结构稠合的1,4-二氢吡啶环，将被用作医学药品：以其外消旋变体且作为各自独立地左旋和右旋对映体，其中对于通式I、II、III、IV、V、VI、VII、XIII、IX、X、XI和XII的化合物，R表示H、烷基(优选地具有最多达8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基以及其所有的链异构体；以及环状烷基和烷基取代的化合物，优选地被卤素取代；乙烯基和乙烯基取代的化合物；和环烷基链，优选地环己基，R表示芳基(苄基、萘基和取代的萘基或蒽基)，芳基和芳基取代的基团优选地表示未被取代的苯基或被独立地选自以下的一个和最多达五个取代基取代的苯基：-NO₂、-NH₂、-OH、F、Cl、Br、I、-CN-OCH₃、-N(CH₃)₂)、-CH₃、-OCOCH₃、-COOCH₃、-OCF₃、-SH、-NH(C=O)-CH₃、-CHO、-C=NH、-C=NH-NH₂、-C=NH-OH，R表示杂芳基和被取代的杂芳基，其中杂芳基和被取代的杂芳基优选地是指糠基、被取代的糠基、吡咯烷基、被取代的吡咯烷基、苯硫基、被取代的苯硫基、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、被取代的吡啶基、喹啉(2-喹啉、3-喹啉和4-喹啉)、吡唑基，R表示杂芳基，优选地吡咯、噻吩和苯基取代的呋喃，其中苯基能够又被选自-CN、-C(C=O)-CH₃、F、Cl、Br、NH₂、NO₂的一个或多个取代基取代，对于通式I、II和III的化合物，R₁表示H、直链或支链的烷基和脂环族基团，优选地具有1至16个碳原子，对于通式I、II和III的化合物，R₁还表示OR′，其中R′独立地表示H或其钠(Na)和钾(K)盐；具有1至24个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和其所有的直链或支链位置异构体：-(CH₂)n-O-(CH₂)n-CH₃；-(CH₂)n-O-(CH₂)n-O-(CH₂)n-CH₃)，其中n为等于1且小于8；-(CH₂)n-CN，其中n是在1和8之间的数，R′还表示衍生自具有最多达24个碳原子的单不饱和或多不饱和的脂肪酸的脂质链，R₁还表示-NHR″，其中R″独立地表示H；具有1至24个碳原子的碳酸酯链的直链或支链的烷基；-(CH₂)n-O-(CH₂)n-CH₃；-(CH₂)n-O-(CH₂)n-O-(CH₂)n-CH₃)，其中n是在1和8之间的数；-(CH₂)n-CN，其中n=1-8；R″还表示衍生自具有最多达24个碳原子的单不饱和及多不饱和的脂肪酸的脂质链，R₁还表示-NHR′″，其中R′″独立地表示-(CH₂)n-NH₂，其中n是在1和10之间的数，例如诸如(且优选地)-NH-(CH₂)₆-NH₂、-NH-(CH₂)₈-NH₂；R₁还表示-NH-(CH₂)n-NH(C=O)-R₃类型的链，其中n是在1和10之间的数，且R₃表示直链或支链的烷基；-(CH₂)n-C=C-(CH₂)n-CH₃类型的不饱和的烷基化物残基，优选地具有最多达18个碳原子的长链，例如(且优选地)-NH-(CH₂)₆-NH(C=O)-C₁₁H₂₃、-NH-(CH₂)₆-NH(C=O)-C₇H₁₄-CH=CH-C₈H₁₇，对于通式I、II和III的化合物，R₁还表示-NH-CH(R₄)-COOH类型的氨基酸残基，其中R₄是优选地来自缬氨酸、苯基丙氨酸、丙氨酸、组氨酸、赖氨酸、色氨酸、半胱氨酸、亮氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、脯氨酸和蛋氨酸的氨基酸残基；R1还表示通过组合独立地选择的它们中的一些而获得的具有2个和最多达12个氨基酸的小的肽链，R₁还表示-NH-OH；-NH-NH₂；-NH-NH-(C=O)-NH₂；-NH-NH-(C=S)-NH₂，R₁还表示-NHR₅，其中R₅是噻唑或噻唑取代的环、4-苯基噻唑或被取代的4-苯基噻唑；R₅还表示苯基或苯基取代的取代基，对于通式I、II和III的化合物，R₂表示烷基或环烷基；烷基能够是具有1至16个碳原子的直链或支链的；-(CH₂)n-NH₂基团和-(CH₂)n-OH基团，其中n是1至8，对于通式I、II、III、IV、V、VI、VII、XIII、IX、X、XI和XII的化合物，环A是与二氮杂环稠合的6元芳族环并表示以使得其包含结构和所有该结构的位置异构体和所有可能的互变异构体的方式稠合的苯环或苯取代的环，这与苯并二氮一致，以环A表示的苯稠合的二氮杂又被独立地选自以下的一个和最多达四个取代基取代：OH、COOH、CH₃、NO₂、NH₂、CHO(甲酰基)、卤素及其组合，由A表示的苯基稠合的二氮杂还能够被羧酸衍生物-C(C=O)-R₆取代，其中R₆表示O-烷基、-O-芳基、NH₂、-NH-烷基、-NH-芳基，由A表示的苯基稠合的二氮杂还能够被-NH-C(C=O,S)-N(R₇)₂基团取代，其中R₇是H或具有1至6个碳原子的小的直链或支链的烷基，由A表示的苯基稠合的二氮杂还能够被-NH-(C=O,S)-OR₇基团取代，其中R₇是H或具有1至8个碳原子的小的直链或支链的烷基，对于通式I、II、III、IV、V、VI、VII、XIII、IX、X、XI和XII的化合物，环A还是与所述二氮杂环稠合的6元杂环并表示吡啶和吡啶取代的环，优选地被卤素取代；吡啶环能够与所述二氮杂环以使得其包含结构和其所有可能的位置异构体和可能的互变异构体的方式稠合，对于通式I、II、III、IV、V、VI、VII、XIII、IX、X、XI和XII的化合物，环A还是与所述二氮杂环稠合的6元杂环并表示嘧啶取代的或未被取代的环，其中嘧啶的一个或两个氮原子能够被独立地选择的H、CH₃、OH、SH和NH₂及其组合取代；嘧啶的碳原子能够以使得其包含结构和所有的互变异构形式以及由其衍生的位置异构体和所有的互变异构形式的方式独立地被选自H或CH₃以及OH、SH、NH₂、-C=O、-C=S、-C=NH的一个或多个取代基取代，对于通式I、II、III、IV、V、VI、VII、XIII、IX、X、XI和XII的化合物，其中环A是嘧啶取代的环，这样的嘧啶环还能够在环的碳位置处被R8取代基取代，其中R₈表示具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，且优选地被未被取代的苯基或被独立地选自以下的一个和最多达5个取代基取代的苯基取代：-NO₂、-NH₂、-OH、F、Cl、Br、I、-CN-OCH₃、-N(CH₃)₂)、-CH₃、-OCOCH₃、-COOCH₃、-OCF₃、-SH、-NH(C=O)-CH₃、-CHO、-C=NH、-C=NH-NH₂、-C=NH-OH，以使得其包含结构和所有该结构的可能的位置异构体和由其衍生的所有互变异构形式的方式。