[发明专利]治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物

摘要

本发明涉及包含与至少一种式I、II或III的化合物组合的上皮钠通道活性抑制剂的药物组合物。本发明还涉及其固体形式和药物制剂和使用所述组合物治疗CFTR介导的疾病，尤其是使用该药物组合组合物治疗囊性纤维化的方法。

主权项

1.药物组合物，包含：A.上皮钠通道(ENaC)抑制剂；和B.如下I、II或III中的至少一种：I.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：WR^W2和WR^W4各自独立地选自CN，CF₃，卤素，C_2-6直链或支链烷基，C_3-12元脂环族基团，苯基，5-10元杂芳基或3-7元杂环基团，其中所述杂芳基或杂环基团具有至多3个选自O、S或N的杂原子，其中所述WR^W2和WR^W4独立且任选地被至多3个取代基取代，所述取代基选自-OR′，-CF₃，-OCF₃，SR′，S(O)R′，SO₂R′，-SCF₃，卤素，CN，-COOR′，-COR′，-O(CH₂)₂N(R′)₂，-O(CH₂)N(R′)₂，-CON(R′)₂，-(CH₂)₂OR′，-(CH₂)OR′，-CH₂CN，任选取代的苯基或苯氧基，-N(R′)₂，-NR′C(O)OR′，-NR′C(O)R′，-(CH₂)₂N(R′)₂或-(CH₂)N(R′)₂；WR^W5选自氢，-OCF₃，-CF₃，-OH，-OCH₃，-NH₂，-CN，-CHF₂，-NHR′，-N(R′)₂，-NHC(O)R′，-NHC(O)OR′，-NHSO₂R′，-CH₂OH，-CH₂N(R′)₂，-C(O)OR′，-SO₂NHR′，-SO₂N(R′)₂或-CH₂NHC(O)OR′；且R′各自独立地选自任选取代的基团，所述基团选自C_1-8脂族基团，3-8-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环，或8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的双环环系；或者两次出现的R′与它们所结合的原子一起形成任选取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或双环，所述环具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；前提是：i)WR^W2和WR^W4不均为-Cl；且WR^W2，WR^W4和WR^W5不为-OCH₂CH₂Ph，-OCH₂CH₂(2-三氟甲基-苯基)，-OCH₂CH₂-(6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)，或取代的1H-吡唑-3-基；或II.式II的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：T为-CH₂-，-CH₂CH₂-，-CF₂-，-C(CH₃)₂-或-C(O)-；R₁′为H，C_1-6脂族基团，卤素，CF₃，CHF₂，O(C_1-6脂族基团)；且R^D1或R^D2为Z^DR₉；其中：Z^D为键，CONH，SO₂NH，SO₂N(C_1-6烷基)，CH₂NHSO₂，CH₂N(CH₃)SO₂，CH₂NHCO，COO，SO₂或CO；且R₉为H，C_1-6脂族基团或芳基；或III.式III的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：各个R独立地为H，OH，OCH₃或者两个R一起形成-OCH₂O-或-OCF₂O-；各个R₄独立地为H或烷基；R₅为H或F；R₆为H或CN；R⁷为H，-CH₂CH(OH)CH₂OH，-CH₂CH₂N⁺(CH₃)₃或-CH₂CH₂OH；R⁸为H，OH，-CH₂CH(OH)CH₂OH，-CH₂OH，或R⁷和R⁸一起形成5元环。