[发明专利]治疗化合物及相关的使用方法

摘要

本发明公开了一种使用化合物治疗障碍的方法，所述化合物调节纹状体富含酪氨酸磷酸酶(STEP)。典型的障碍包括精神分裂症和认知缺陷。

主权项

1.式(I)表示的化合物或其盐，其中：A为CR⁴或N；B为芳基、环基或5元或6元杂芳基；m为0、1、2、3、4或5；E为芳基或5元杂芳基；n为0、1、2、3或4；当E为芳基时，n为0、1、2、3或4；当E为5元杂芳基时，n为0、1、2或3；L为NR⁵、S、O或直接键合；X及Z中的一个为N，另一个为CH；p为0、1、2、3或4；R¹、R²及R³各自独立地为C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、氧代、-NO₂、-C(O)OR^a、-C(Y)NR^bR^b’、-NR^cC(Y)R^c’、-NR^bR^b’、-OC(O)NR^bR^b’、-NR^cC(O)OR^c’、-SO₂NR^bR^b’、-NR^cSO₂R^c’、-NR^cC(Y)NR^bR^b’、-OR^d、-SR^d’、-C(Y)R^e或-S(O)_qR^f，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R⁶取代；其中，2个R¹与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；R⁴为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO₂、-C(O)OR^a、-C(Y)NR^bR^b’、-NR^cC(Y)R^c’、-NR^bR^b’、-OC(O)NR^bR^b’、-NR^cC(O)OR^c’、-SO₂NR^bR^b’、-NR^cSO₂R^c’、-NR^cC(Y)NR^bR^b’、-OR^d、-SR^d’、-C(Y)R^e或-S(O)_qR^f，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R⁶取代；R⁵为氢；或者当m不为0时，R⁵及1个R¹可以与它们连接的原子一起形成选择性取代的杂芳基环或杂环基环；R⁶各自独立地为C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO₂、-C(O)OR^a、-C(Y)NR^bR^b’、-NR^cC(Y)R^c’、-NR^bR^b’、-OC(O)NR^bR^b’、-NR^cC(O)OR^c’、-SO₂NR^bR^b’、-NR^cSO₂R^c’、-NR^cC(Y)NR^bR^b’、-OR^d、-SR^d’、-C(Y)R^e或-S(O)_qR^f，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R⁷取代；R⁷各自独立地为C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO₂、-C(O)OR^a、-C(Y)NR^bR^b’、-NR^cC(Y)R^c’、-NR^bR^b’、-OC(O)NR^bR^b’、-NR^cC(O)OR^c’、-SO₂NR^bR^b’、-NR^cSO₂R^c’、-NR^cC(Y)NR^bR^b’、-OR^d、-SR^d’、-C(Y)R^e或-S(O)_qR^f，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R⁹取代；R⁹各自独立地为C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO₂、-C(O)OR^a、-C(Y)NR^bR^b’、-NR^cC(Y)R^c’、-NR^bR^b’、-OC(O)NR^bR^b’、-NR^cC(O)OR^c’、-SO₂NR^bR^b’、-NR^cSO₂R^c’、-NR^cC(Y)NR^bR^b’、-OR^d、-SR^d’、-C(Y)R^e或-S(O)_qR^f；Y为O或S；q为1或2，及R^a、R^b、R^b’、R^c、R^c’、R^d、R^d’、R^e及R^f各自独立地为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、酰基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基或甲硅烷基烷氧基烷基；其中，当B为苯基时，2个R¹未一起形成吡唑环；当B为苯基时，R²不为式(II)表示的化合物或其盐，其中：L为CR⁴R⁵、O、C(O)、NR⁶C(O)或NR⁷；A为N；X¹、X²、X³、X⁴及X⁵各自独立地为CH或N，条件是X¹、X²、X³、X⁴及X⁵中的至少两个为N；n为0、1、2、3或4；p为0、1、2或3；R¹为C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基或杂环基烷基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R⁹取代；其中，R¹或R⁹选择性地与R⁴、R⁵、R⁶或R⁷中的一个、及它们连接的原子一起形成选择性被1-3个R¹⁰取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；R²及R³各自独立地为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO₂、-C(O)OR^a、-C(Y)NR^bR^b’、-NR^cC(Y)R^c’、-NR^bR^b’、-OC(O)NR^bR^b’、-NR^cC(O)OR^c’、-SO₂NR^bR^b’、-NR^cSO₂R^c’、-NR^cC(Y)NR^bR^b’、-OR^d、-SR^d’、-C(Y)R^e或-S(O)_qR^f；所述基团中的每一个选择性地被1-3个R¹¹取代；R⁴、R⁵、R⁶及R⁷各自独立地为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO₂、-C(O)OR^a、-C(Y)NR^bR^b’、-NR^cC(Y)R^c’、-NR^bR^b’、-OC(O)NR^bR^b’、-NR^cC(O)OR^c’、-SO₂NR^bR^b’、-NR^cSO₂R^c’、-NR^cC(Y)NR^bR^b’、-OR^d、-SR^d’、-C(Y)R^e或-S(O)_qR^f；R⁹、R¹⁰及R¹¹各自独立地为C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO₂、-C(O)OR^a、-C(Y)NR^bR^b’、-NR^cC(Y)R^c’、-NR^bR^b’、-OC(O)NR^bR^b’、-NR^cC(O)OR^c’、-SO₂NR^bR^b’、-NR^cSO₂R^c’、-NR^cC(Y)NR^bR^b’、-OR^d、-SR^d’、-C(Y)R^e或-S(O)_qR^f，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R¹²取代；其中，2个R⁹、2个R¹⁰或2个R¹¹选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；R¹²为-OR^d；Y为O或S；q为1或2，及R^a、R^b、R^b’、R^c、R^c’、R^d、R^d’、R^e、R^e’及R^f各自独立地为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，及式(III)表示的化合物或其盐，其中：A为CH或N；L为O、直接键合或NR⁶；X¹、X²、X³、X⁴及X⁵中的一个为N，其它为CH；m为1、2或3；n为1、2、3或4；R¹为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、-C(Y)R^e、环基、环基烷基或杂环基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R⁷取代；R²为芳基或杂芳基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R⁹取代；R³或R⁴各自独立地为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO₂、-C(O)OR^a、-C(Y)NR^bR^b’、-NR^cC(Y)R^c’、-NR^bR^b’、-OC(O)NR^bR^b’、-NR^cC(O)OR^c’、-SO₂NR^bR^b’、-NR^cSO₂R^c’、-NR^cC(Y)NR^bR^b’、-OR^d、-SR^d’、-C(Y)R^e或-S(O)_qR^f，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R¹⁰取代；R⁶为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、环基或杂环基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R¹¹取代；R⁷、R⁹及R¹⁰各自独立地为C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO₂、-C(O)OR^a、-C(Y)NR^bR^b’、-NR^cC(Y)R^c’、-NR^bR^b’、-OC(O)NR^bR^b’、-NR^cC(O)OR^c’、-SO₂NR^bR^b’、-NR^cSO₂R^c’、-NR^cC(Y)NR^bR^b’、-OR^d、-SR^d’、-C(Y)R^e或-S(O)_qR^f，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R¹²取代；其中，2个R⁷、2个R⁹或2个R¹⁰选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；R¹¹及R¹²各自独立地为C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO₂、-C(O)OR^a、-C(Y)NR^bR^b’、-NR^cC(Y)R^c’、-NR^bR^b’、-OC(O)NR^bR^b’、-NR^cC(O)OR^c’、-SO₂NR^bR^b’、-NR^cSO₂R^c’、-NR^cC(Y)NR^bR^b’、-OR^d、-SR^d’、-C(Y)R^e或-S(O)_qR^f，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R¹³取代；R¹³独立地为C₁-C₈烷基、卤代烷基、卤代、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NR^bR^b’；Y独立地为O或S；q为1或2；及R^a、R^b、R^b’、R^c、R^c、R^d、R^d’、R^e及R^f各自独立地为氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈链烯基、C₂-C₈炔基、酰基、卤代烷基烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；条件是R⁹不为