[发明专利]化合物、其制备方法、药物组合物、化合物的用途、用于调节或调控丝氨酸/苏氨酸激酶的方法以及丝氨酸/苏氨酸激酶调节剂

摘要

本发明的主题是化合物、其制备方法、药物组合物、化合物的用途、用于调节或调控丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶的方法以及丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶调节剂。本发明涉及具有激酶抑制活性的、具有作为药剂之优良特性的新型小分子化合物，其生产方法及其用途。特别地，本发明涉及具有丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶抑制特性的四卤代苯并咪唑之新衍生物，所述激酶优选地选自PIM、HIPK、DYRK、CLK、CDK、FLT、PKG、单激酶、MER、TAO、MNK、TRK激酶，所述衍生物表现出优良的药理学作用，并且可用于治疗疾病病症，尤其是依赖于丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶的癌症(例如但不限于白血病和实体瘤)。

主权项

1.式(A)和/或(B)的化合物，或其对映体或其对映体混合物或其可药用盐：其中：X¹在每次出现时独立地选自F、Cl或Br；Z⁰选自C、CH和N；Z¹在每次出现时独立地选自CR²、CHR³、N、NR⁴、O和S；Z²在每次出现时独立地选自CR²、CHR³、N、NR⁴、O和S；n是1、2、3或4以形成5、6、7或8元碳环或杂环，其是饱和的或不饱和的或芳族的；Z¹和Z²任选地一起独立地形成第二和任选地第三稠合环以形成至少一个4、5、6或7元碳环或杂环，其是饱和的或不饱和的或芳族的，并且其任选地被一个或更多个取代基所取代，所述取代基选自H、卤素、氨基、羟基、氨基烷基、烷氧基、羧酸、羧酸酯、甲酰胺、氨基甲酸酯、磺酸、磺酰胺和三氟甲基，其中所述4至7元杂环基团含有一个或更多个选自N、O和S的杂原子；R¹选自H、甲基、氧代、羧酸酯、甲酰胺、磺酰胺、-(C_2-6烷基)R_A和5至8元碳环和杂环基团，其是饱和的、不饱和的或芳族的，其任选地被一个或更多个取代基所取代，所述取代基选自H、卤素、氨基、羟基、氨基烷基、烷氧基、羧酸、羧酸酯、甲酰胺、氨基甲酸酯、磺酸、磺酰胺和三氟甲基，其中所述5至8元杂环基团含有一个或更多个选自N、O和S的杂原子，其连接点是碳，其中所述-(C_2-6烷基)R_A任选地是带支链的并且被一个或更多个选自氧代、羟基和氨基的取代基进一步地取代；R²在每次出现时独立地选自H、卤素、氨基、羟基、氧代、氨基烷基、烷氧基、羰基、羧酸、羧酸酯、甲酰胺、氨基甲酸酯、磺酸、磺酰胺、-Y¹(C_1-6烷基)R_A和Y¹R_B，其中所述-Y¹(C_1-6烷基)R_A任选地是带支链的并且被一个或更多个选自氧代、羟基和氨基的取代基进一步地取代；R³在每次出现时独立地选自H、氨基、羟基、氨基烷基、烷氧基、羧酸、羧酸酯、甲酰胺、氨基甲酸酯、磺酸、磺酰胺、三氟甲基、-Y¹(C_1-6烷基)R_A和Y¹R_B，其中所述-Y¹(C_1-6烷基)R_A任选地是带支链的并且被一个或更多个选自氧代、羟基和氨基的取代基进一步地取代；R⁴在每次出现时独立地选自H、氧代、羧酸酯、甲酰胺、氨基甲酸酯、磺酰胺、脒、-Y¹(C_1-6烷基)R_A和R_B，前提是R_B上的连接点是碳，其中所述-Y¹(C_1-6烷基)R_A任选地是带支链的并且被一个或更多个选自氧代、羟基、腈和氨基的取代基进一步地取代；R_A在每次出现时独立地选自H、氨基、羟基、氨基烷基、烷氧基、羧酸、羧酸酯、甲酰胺、氨基甲酸酯、磺酸、磺酰胺、三氟甲基、5至9元单或双环的碳环和杂环基团，其是饱和的、不饱和的或芳族的，其任选地被一个或更多个取代基所取代，所述取代基选自H、卤素、氨基、羟基、烷基、氨基烷基、烷氧基、羧酸、羧酸酯、甲酰胺、氨基甲酸酯、磺酸、磺酰胺、三氟甲基、取代或未取代的芳基和杂芳基，其中所述5至9元杂环基团含有一个或更多个选自N、O和S的杂原子，其连接点是碳或氮；R_B在每次出现时独立地选自5至8元碳环和杂环基团，其是饱和的、不饱和的或芳族的，其任选地被一个或更多个取代基所取代，所述取代基选自H、卤素、氨基、羟基、烷基、氨基烷基、烷氧基、羧酸、羧酸酯、甲酰胺、氨基甲酸酯、磺酸、砜、磺酰胺、三氟甲基、芳基和杂芳基，其中所述5至8元杂环基团含有一个或更多个选自N、O和S的杂原子，其连接点是碳或氮；Y¹不存在，或者在每次出现时独立地选自-C(O)-、-C(O)NH-、-S(O)₂-、-S(O)₂NH-、-C(O)O-、-C(NH)NH-；其中：A₁不存在，或者是亚甲基、羰基、硫代羰基或磺酰基；A₂不存在，或者是-(C_1-6烷基)-或-(C_1-6烷基)N(C_1-6烷基)-，其任选地是带支链的并且被一个或更多个取代基进一步地取代，所述取代基选自氧代、羟基、氨基、-(C_1-6烷基)氨基烷基、环烷基、芳基和杂芳基；X¹在每次出现时独立地选自F、Cl或Br；Z⁰选自C、CH和N，前提是当A₁和A₂都不存在时，Z₀是C或CH；Z¹在每次出现时独立地选自CR²、CHR³、N、NR⁴、O和S；Z²在每次出现时独立地选自CR²、CHR³、N、NR⁴、O和S；n是1、2、3或4以形成5、6、7或8元碳环或杂环，其是饱和的或不饱和的或芳族的；Z¹和Z²任选地一起独立地形成第二和任选地第三稠合环，其是4、5、6或7元碳环或杂环，其是饱和的或不饱和的或芳族的，并且任选地被一个或更多个取代基所取代，所述取代基选自H、卤素、氨基、羟基、氨基烷基、烷氧基、羧酸、羧酸酯、甲酰胺、氨基甲酸酯、磺酸、磺酰胺和三氟甲基，其中所述4至7元杂环基团含有一个或更多个选自N、O和S的杂原子；R¹在每次出现时独立地选自H、甲基、氧代、羧酸酯、甲酰胺、磺酰胺、-(C_2-6烷基)R_A和5至8元碳环和杂环基团，其是饱和的、不饱和的或芳族的，其任选地被一个或更多个取代基所取代，所述取代基选自H、卤素、氨基、羟基、氨基烷基、烷氧基、羧酸、羧酸酯、甲酰胺、氨基甲酸酯、磺酸、磺酰胺和三氟甲基，其中所述5至8元杂环基团含有一个或更多个选自N、O和S的杂原子，其连接点是碳，其中所述-(C_2-6烷基)R_A任选地是带支链的并且被一个或更多个选自氧代、羟基和氨基的取代基进一步地取代；R²在每次出现时独立地选自H、卤素、氨基、羟基、氧代、氨基烷基、烷氧基、羰基、羧酸、羧酸酯、甲酰胺、氨基甲酸酯、磺酸、磺酰胺、-Y¹(C_1-6烷基)R_A和Y¹R_B，其中所述-Y¹(C_1-6烷基)R_A任选地是带支链的并且被一个或更多个选自氧代、羟基和氨基的取代基进一步地取代；R³在每次出现时独立地选自H、氨基、羟基、氨基烷基、烷氧基、羧酸、羧酸酯、甲酰胺、氨基甲酸酯、磺酸、磺酰胺、三氟甲基、-Y¹(C_1-6烷基)R_A和Y¹R_B，其中所述-Y¹(C_1-6烷基)R_A任选地是带支链的并且被一个或更多个选自氧代、羟基和氨基的取代基进一步地取代；R⁴在每次出现时独立地选自H、氧代、羧酸酯、甲酰胺、氨基甲酸酯、磺酰胺、脒、-Y¹(C_1-6烷基)R_A和R_B，前提是R_B上的连接点是碳，其中所述-Y¹(C_1-6烷基)R_A任选地是带支链的并且被一个或更多个选自氧代、羟基、腈和氨基的取代基进一步地取代；R_A在每次出现时独立地选自H、氨基、羟基、氨基烷基、烷氧基、羧酸、羧酸酯、甲酰胺、氨基甲酸酯、磺酸、磺酰胺、三氟甲基、5至9元单或双环的碳环和杂环基团，其是饱和的、不饱和的或芳族的，其任选地被一个或更多个取代基所取代，所述取代基选自H、卤素、氨基、羟基、烷基、氨基烷基、烷氧基、羧酸、羧酸酯、甲酰胺、氨基甲酸酯、磺酸、磺酰胺、三氟甲基、取代或未取代的芳基和杂芳基，其中所述5至9元杂环基团含有一个或更多个选自N、O和S的杂原子，其连接点是碳或氮；R_B在每次出现时独立地选自5至8元碳环和杂环基团，其是饱和的、不饱和的或芳族的，其任选地被一个或更多个取代基所取代，所述取代基选自H、卤素、氨基、羟基、烷基、氨基烷基、烷氧基、羧酸、羧酸酯、甲酰胺、氨基甲酸酯、磺酸、砜、磺酰胺、三氟甲基、芳基和杂芳基，其中所述5至8元杂环基团含有一个或更多个选自N、O和S的杂原子，其连接点是碳或氮；Y¹不存在，或者在每次出现时独立地选自-C(O)-、-C(O)NH-、-S(O)₂-、-S(O)₂NH-、-C(O)O-、-C(NH)NH-。