[发明专利]TGR5激动剂

摘要

具有结构式VIII(Q)的TGR5激动剂、其药用盐、其组合物以及所述化合物和组合物用于治疗疾病的用途，其中X、R¹、R²和R⁵如说明书中定义。本发明还包括所述化合物在制备特别是用于治疗疾病的药物中的用途。

主权项

1.式VIII(Q)化合物或其药用盐：其中：X是=N-或=C(R⁴)-；R¹是R^C；或者仅当R¹是任选被一个、两个或三个R^C10基团取代的苯基时，X可以是=C(R^C)-；R^C选自苯基、-(C₅-C₆)-环烷基、-CH₂-苯基、杂芳基以及任选被-OR^C13、-N(R^C13)₂或-S(R^C13)取代的-(C₁-C₄)烷基，其中R^C中的环状基团可以任选被1、2、3、4或5个R^C10基团取代，其中所述1、2、3、4或5个R^C10基团独立地选自R^C10A和R^C10B，条件是R^C不能被多于2个R^C10B基团取代，其中每个R^C10A独立地选自卤素、氰基以及任选被1-3个选自-OH和卤素中的基团取代的-(C₁-C₄)烷基；每个R^C10B独立地选自-C(O)NH₂、(5-6元)杂环烷基、-O-(C₁-C₄)烷基-R^C11、-C(O)OR^C12、-OC(O)OR^C12以及任选被-OH或-C(O)OH取代的-O-(C₁-C₄)烷基；R^C11是氰基、硝基、-N(R^C12)₂、-OR^C12、-SR^C12、-C(O)R^C12、-C(O)OR^C12、-C(O)N(R^C12)₂、-S(O)N(R^C12)₂、-S(O)₂N(R^C12)₂、-S(O)₂R^C12、-OC(O)R^C12、-OC(O)OR^C12、-OC(O)N(R^C12)₂、-N(R^C12)C(O)R^C12、-N(R^C12)C(O)OR^C12、-N(R^C12)C(O)N(R^C12)₂或者-N(R^C12)C(=NR^C12)N(R^C12)₂；每个R^C12独立地选自氢、-(C₁-C₄)烷基和-(C₁-C₄)卤代烷基；每个R^C13独立地选自氢、-(C₁-C₄)烷基和-(C₁-C₄)卤代烷基；R²是-L^D-R^D1；L^D是-[C(R)₂]_p-Y-[C(R)₂]_q-；p是0或1；q是0或1；每个R独立地选自H、-(C₁-C₃)烷基、卤素、-OH和-CH₂OH；Y是键、-S-、-S(O)₂-、-CH(OH)-、-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-(C₁-C₄)烷基-、-(C₁-C₄)烷基-S-(C₁-C₄)烷基-、-(C₁-C₄)烷基-N(R^Y)-(C₁-C₄)烷基-、-C(H)(卤素)-、-(C₁-C₄)烷基-S(O)₂-、-S(O)₂-N(R^Y)-、-(C₁-C₄)烷基-O-或者-C(O)-N(R^Y)-，其中R^Y是H、-(C₁-C₄)烷基、羟基(C₁-C₄)烷基或者-c≡c-(C₁-C₃)烷基-；R^D1选自-(C₆-C₁₀)芳基、-N(H)-苯基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，其中R^D1被1-5个R^D10基团取代，其中所述1-5个R^D10基团独立地选自A基团和B基团，条件是R^D1被1-2个B基团取代；每个A基团当出现时，独立地选自卤素、-CF₃、-CN、-NO₂、-OH、任选在烷基上被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-O-(C₁-C₄)烷基以及任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-(C₁-C₄)烷基；每个B基团选自-(C₁-C₄)烷基-N(R^D11)R^D11B、-C(O)-N(R^D11D)R^D11、-C(O)-(C₁-C₄)烷基-Q^A、-C(O)O-(C₁-C₄)烷基-Q^A、-C(O)-杂环烷基-R^D11、-S(O)2-(C₁-C₄)烷基-N(R^D11B)R^D11、-S(O)₂-R^D11、-S(O)₂-N(R^D11D)Q^R、-S(O)₂-N(H)C(O)-(C₁-C₄)烷基-Q^A、-S(O)₂-N(R^D11D)C(O)O-(C₁-C₄)烷基-Q^A、-S(O)₂-N(H)C(O)-N(H)R^D11、-S(O)₂-(4-6元)杂环烷基-(C₀-C₄)烷基-Q^A、-S(O)₂-(C₁-C₄)烷基-Q^A、在烷基上任选被1或2个R^D11B取代的-O-(C₁-C₄)烷基-Q^A、任选在烷基上被1或2个R^D11取代的-C(O)-N(R^D11D)-(C₁-C₆)烷基、任选被氧代或R^D11D取代的杂环烷基-Q^A、-S(O)₂-N(R^D11D)R^D11、在烷基上被1或2个R^D11取代的-N(R^D11D)-C(O)-(C₁-C₄)烷基、在-(C₁-C₃)烷基上被R^D11取代的-N(H)-C(O)-N(R^D11D)-(C₁-C₃)烷基、被1或2个R^D11取代的-(C₁-C₆)烷基以及被R^D11取代的-c≡c-(C₀-C₃)烷基，其中所述-S(O)₂-(4-6元)杂环烷基-(C₀-C₄)烷基-Q^A的杂环烷基上的碳可以被R^D11D取代；每个R^D11独立地选自-(C₃-C₆)环烷基-Q^A、任选被卤素或-COOH取代的-(C₀-C₆)烷基-Q^A、-(C₀-C₆)烷基-(5-6元)杂环烷基-Q^A以及被Q^A取代的PEG聚合物；R^D11B选自Q^A、H、-OH、-CF₃、-N(R^D11E)₂、-C(O)OH、-O-(C₁-C₄)烷基、-S(O)₂OH、-C(=NH)-NH₂、-N(H)C(=NH)NH₂、-C(H)=NC(=NH)NH₂、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH₂、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH₂、-C(O)-(C₁-C₃)烷基、-O-(C₁-C₄)烷基-C(O)OH、(5-6元)杂芳基、任选被1-3个独立地选自卤素、-OH、-S(O)₂OH、C(O)OH、-NH₂、-N[(C₁-C₃)烷基]₃⁺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基和-N(H)C(=NH)NH₂中的基团取代的-(C₁-C₄)烷基、在杂环烷基上任选被1-3个R^D11取代的-(C₀-C₃)烷基-(5-8元)杂环烷基、任选被R^D11取代的-(C₀-C₃)烷基-(C₃-C₆)环烷基以及任选被1-5个卤素取代的芳基；R^DllD选自H、-(C₃-C₆)环烷基、任选被1或2个选自-N[(C₁-C₃)烷基]₃⁺、偕-环丙基、-OH、-C(O)OH、-C(O)O-(C₁-C₃)烷基和-C(O)NH₂中的取代基取代的-(C₁-C₆)烷基以及任选在苯基上被-(C₁-C₃)烷氧基、-C(O)OH或-C(O)O-(C₁-C₃)烷基取代的-(C₁-C₆)烷基-苯基；每个R^D11E独立地选自H、-(C₁-C₃)烷基和-(C₁-C₃)卤代烷基；R⁴是H、-(C₁-C₃)烷基或者卤素；R⁵是–[C(R⁸)₂]-苯基、-[C(R⁸)₂]-萘基或–[C(R⁸)₂]-(5-10元)杂芳基，其中所述杂芳基选自苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹喔啉基、喹啉基和2,3,4a,8a-四氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基，其中R⁵中的环状基团任选被1-5个R^A10基团取代，其中所述1-5个R^A10基团独立地选自R^A10A基团和R^A10B基团，条件是R⁵不能被多于2个的R^A10B基团取代；每个R^A10A当出现时，独立地选自卤素、烷氧基、羟基、-CN、-OCF₃、-(C₁-C₄)烷基和-NH₂；每个R^A10B当出现时选自-O-(C₁-C₄)烷基-R^A11、-S(O)₂-NH₂、-S(O)₂CH₃、-N(H)-S(O)₂CH₃、-S(O)₂N(H)-CH₃、-C(O)OH、-(C₁-C₄)烷基-OH、-C(O)NH₂以及被1-3个选自-OH和卤素中的基团取代的-(C₁-C₄)烷基；R^A11选自-C(O)OH、(5-6元)杂环烷基、卤素、氰基、硝基、-(C₁-C₄)烷基、-N(R^A12)₂、-OR^A12、-SR^A12、-N(OR^A12)R^A12、-C(O)R^A12、-C(O)OR^A12、-C(O)N(R^A12)₂、-N(R^A12)S(O)R^A12、-N(R^A12)S(O)₂R^A12、-S(O)N(R^A12)₂、-S(O)2N(R^A12)₂、-S(O)₂R^A12、-OC(O)R^A12、-OC(O)OR^A12、-OC(O)N(R^A12)₂、-N(R^A12)C(O)R^A12、-N(R^A12)S(O)₂R^A12、-N(R^A12)C(O)OR^A12、-N(R^A12)C(O)N(R^A12)₂、-N(R^A12)C(=NR^A12)N(R^A12)₂和杂芳基，其中每个R^A12独立地是氢、-(C₁-C₄)烷基或-(C₁-C₄)卤代烷基；以及每个R⁸独立地是氢、卤素或甲基，或者两个R⁸与它们共同连接的碳一起形成(C₃-C₆)环烷基或(3-6元)杂环烷基；Q^A是Q^L或Q^R；Q^L是-N[(C₁-C₃)烷基]₃⁺，其中-N[(C₁-C₃)烷基]₃⁺中的烷基任选被-(C₀-C₆)烷基-S(O)₂OH取代；Q^R选自R^QA是-(C₁-C₆)烷基；R^QB是任选被–C(O)OH取代的-(C₁-C₆)烷基；以及R^QC是H、-OH、-(C₀-C₄)烷基–C(O)OH或-(C₁-C₆)烷基。