[发明专利]磷脂酰肌醇3-激酶的异吲哚啉酮抑制剂

摘要

本发明涉及用作PI3K，尤其是PI3Kγ抑制剂的化合物。本发明还提供了包含所述化合物的药学上可接受的组合物以及在各种疾病，病症或障碍的治疗中使用该组合物的方法。

主权项

1.具有下式的化合物或其药学上可接受的盐，其中：X¹为N或CH；X²为N，CH或C-CH₃；R¹选自苯基环，5-6元杂芳基环，吡啶酮环，或9-10元稠合二环杂芳基或杂环基环系，其中所述环或环系各自任选地被1或2次独立出现的R^1a取代，并且所述杂芳基或杂环基环各自具有1，2或3个选自氮，氧或硫的杂原子；R^1a为氯，氟，C_1-8脂族基，-(CH₂)_0-2C_3-6脂环族基，具有至多2个选自氮，氧或硫的杂原子的-(CH₂)_0-2-5-6元杂环基，-CN，-C(O)C_1-4脂族基，-C(O)NH(C_1-4脂族基)，-C(O)N(C_1-4脂族基)₂，-C(O)OC_1-4脂族基，-S(O)₂NH(C_1-4脂族基)，-S(O)₂N(C_1-4脂族基)₂，或-S(O)₂C_1-4脂族基，其中所述R^1a的脂族基或脂环族基的至多3个非相邻碳原子可以被-O-，-S-或-N(R^1b)-代替，并且其中所述R^1a的脂族基，脂环族基或杂环基各自任选且独立地被至多4次出现的J^R取代；J^R各自独立地为氟，氧代，-(CH₂)_0-2CN，-(CH₂)_0-2CF₃，-C(O)R^1b，-C(O)N(R^1b)₂，-C(O)O(R^1b)，-N(R^1b)₂，-N(R^1b)C(O)R^1b，-(CH₂)_0-2OR^1b，苯基，或5-6元杂芳基，4-6元杂环基，或9-11元稠合二环杂芳基或杂环基，所述杂芳基或杂环基环各自具有至多3个选自氮，氧或硫的原子，其中所述脂环族基，苯基，杂芳基或杂环基各自任选地被至多2个R^1c取代；R^1b各自独立地选自氢，C_1-8脂族基，-(CH₂)_0-1C_3-6脂环族基，具有至多2个选自N或O的杂原子的-(CH₂)_0-1C_4-6杂环基，或2个R^1b与它们所键合的原子一起形成5-6元杂环，其中脂族基，脂环族基或杂环基各自任选地被至多3个F原子或至多2个-OH，-C_1-2烷基或-OC_1-2烷基基团取代；R^1c各自独立地为氟，氯，C_1-4脂族基，-(CH₂)_0-2OH，-CN，-C(O)C_1-4脂族基或-C(O)OC_1-4脂族基；R²为氢，F，Cl，CF₃，C_1-2脂族基，C_3-4脂环族基，-N(CH₃)₂，-N(CH₂)₃，-OCF₃，-OCHF₂或-OC_1-2脂族基；R³为氢，C_1-6脂族基，C_3-6脂环族基，具有1或2个选自N或O的原子的C_4-7杂环基，-(CH₂)_0-1CF₃，-OH，-OC_1-6脂族基，-OC_3-6脂环族基，杂环基中具有1个氧原子的-OC_3-6杂环基，-O(CH₂)₂OC_1-2脂族基，或-OC_1-2烷基C(O)OC_1-3脂族基或苄基；和R⁴为氢或C_1-6烷基；或R³和R⁴与它们所键合的碳一起形成3-6元脂环族基环，具有至多2个选自N或O的原子的3-6元杂环基环，或C₂烯基，其中所述R³，R⁴，或R³和R⁴一起时的脂族基，脂环族基或杂环基各自任选地被至多3个F原子，或至多2个C_1-2烷基，-C(O)C_1-4烷基，-C(O)OC_1-4烷基，-OH或-OC_1-2烷基基团取代；A为N或CR^A；B为N或CR^B，或A＝B为硫原子；C为N或CR^C；D为N或CR^D；E为N或CR^E，其中A，B，C，D或E中不超过2个为N；R^A为氢，CH₃或OCH₃；R^B为氢，F，Cl，C_1-3脂族基，-(CH₂)_0-1CF₃，-(CH₂)_0-1CHF₂或-O(CH₂)_0-1CF₃；R^C为氢，F，Cl，C_1-3脂族基，-(CH₂)_0-1CF₃，-(CH₂)_0-1CHF₂，N(R^1b)₂，-OH，-O(CH₂)_0-1CF₃或-OC_1-8脂族基，其中所述脂族基的至多2个不相邻碳原子可以被-O-代替；R^D为氢，氟，氯，C_1-4脂族基，-C(O)OH，-C(O)OC_1-4脂族基，-C(O)N(R^1b)₂，-CN，-C(R^D1)＝N-OR^1b，-N(R^1b)₂，-N(R^D1)C(O)C_1-4脂族基，-N(R^D1)C(O)苯基，-N(R^D1)S(O)₂C_1-4脂族基，-N(R^D1)S(O)₂N(R^1b)₂，-N(R^D1)S(O)₂苯基-OH，-OC_1-8脂族基，-O(CH₂)_0-1C_3-6脂环族基，-SC_1-4脂族基，-S(O)C_1-4脂族基，-S(O)₂C_1-4脂族基或-S(O)₂N(R^1b)₂；其中所述R^D的脂族基，脂环族基或杂环基的至多2个不相邻碳原子可以被-O-代替，并且所述R^D的脂族基，脂环族基或苯基各自可以被至多5个氟原子取代；或R^D和R^C与它们所连接的原子一起形成苯基或吡啶基环；R^D1各自独立地为氢或C_1-2烷基；和R^E为氢，F，Cl，-NHC(O)C_1-8脂族基，-OH，-OC_1-2脂族基，-(CH₂)_0-1CF₃，-(CH₂)_0-1CHF₂，C_1-3脂族基，C_3-4脂环族基，N(R^1b)₂，氮杂环丁烷-1-基。