[发明专利]5-HT受体调节剂及其使用方法

摘要

本申请涉及式(I)的1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯、1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1,5]苯并二氮杂环庚三烯、2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-吡啶并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯、1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯、1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯、和2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-吡嗪并[2,1-d][1,5]苯并氧杂氮杂环庚三烯、和5,6,7,7a,8,9,10,11-八氢吡嗪并[1,2-d]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯衍生物其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、X¹、X²、X³、X⁴、Y¹、Y²、和Y³如说明书所定义的。本申请还涉及包含这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物治疗疾病状态的方法，以及鉴定这样的化合物的方法。

主权项

1.式(I)的化合物：或其药物可接受的盐或前药，其中R¹、R²、R⁴、R⁵和R⁶独立地选自氢、烯基、烷基、卤代烷基、G¹、和-(CR^4aR^5a)_m-G¹；R^4a和R^5a每次出现各自独立地为氢、卤素、烷基、或卤代烷基；G¹每次出现独立地为芳基或杂芳基，其中每一G¹独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、-G³、-NO₂、-OR^1b、-O-(CR^4bR^5b)_m-G³、-OC(O)R^1b、-OC(O)N(R^b)(R^3b)、-SR^1b、-S(O)R^2b、-S(O)₂R^2b、-S(O)₂N(R^b)(R^3b)、-C(O)R^1b、-C(O)OR^1b、-C(O)N(R^b)(R^3b)、-C(OH)[(CR^4bR^5b)_m-R^4b]₂、-N(R^b)(R^3b)、-N(R^a)C(O)R^1b、-N(R^a)C(O)O(R^1b)、-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b)、-(CR^4bR^5b)_m-G³、-(CR^4bR^5b)_m-NO₂、-(CR^4bR^5b)_m-OR^1b、-(CR^4bR^5b)_m-OC(O)R^1b、-(CR^4bR^5b)_m-OC(O)N(R^b)(R^3b)、-(CR^4bR^5b)_m-SR^1b、-(CR^4bR^5b)_m-S(O)₂R^2b、-(CR^4bR^5b)_m-S(O)₂N(R^b)(R^3b)、-(CR^4bR^5b)_m-C(O)R^1b、-(CR^4bR^5b)_m-C(O)OR^1b、-(CR^4bR^5b)_m-C(O)N(R^b)(R^3b)、-(CR^4bR^5b)_m-N(R^b)(R^3b)、-(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)R^1b、-(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)O(R^1b)、-(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b)、氰基烷基、和卤代烷基；R^a和R^b每次出现各自独立地为氢、烷基、或卤代烷基；R^1b和R^3b每次出现各自独立地为氢、烷基、或卤代烷基；R^2b每次出现独立地为烷基或卤代烷基；R^4b和R^5b每次出现各自独立地为氢、卤素、烷基、或卤代烷基；m每次出现独立地为1、2、3、4、或5；G³每次出现独立地为芳基或杂芳基，其中每一G³独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、-NO₂、-OR^1b、-OC(O)R^1b、-OC(O)N(R^b)(R^3b)、-SR^1b、-S(O)R^2b、-S(O)₂R^2b、-S(O)₂N(R^b)(R^3b)、-C(O)R^1b、-C(O)OR^1b、-C(O)N(R^b)(R^3b)、-N(R^b)(R^3b)、-N(R^a)C(O)R^1b、-N(R^a)C(O)O(R^1b)、-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b)、-(CR^4bR^5b)_m-NO₂、-(CR^4bR^5b)_m-OR^1b、-(CR^4bR^5b)_m-OC(O)R^1b、-(CR^4bR^5b)_m-OC(O)N(R^b)(R^3b)、-(CR^4bR^5b)_m-SR^1b、-(CR^4bR^5b)_m-S(O)₂R^2b、-(CR^4bR^5b)_m-S(O)₂N(R^b)(R^3b)、-(CR^4bR^5b)_m-C(O)R^1b、-(CR^4bR^5b)_m-C(O)OR^1b、-(CR^4bR^5b)_m-C(O)N(R^b)(R^3b)、-(CR^4bR^5b)_m-N(R^b)(R^3b)、-(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)R^1b、-(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)O(R^1b)、-(CR^4bR^5b)_m-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b)、氰基烷基、和卤代烷基；R³选自氢、烷基、烷基羰基、卤代烷基、-(CR^4aR^5a)_m-G¹、-C(O)-G¹、-S(O)₂R⁷、和-C(O)NR⁸R⁹；R⁷和R⁸独立地选自烷基、卤代烷基、G¹和-(CR^4aR^5a)_m-G¹；R⁹选自氢、烷基、和卤代烷基；X¹为N或CR¹⁰；X²为N或CR¹¹；X³为N或CR¹²；X⁴为N或CR¹³；条件是X¹、X²、X³、或X⁴中的仅仅一个或两个能够为N；R¹⁰、R¹¹、R¹²、和R¹³各自独立地为氢、氘、烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、-G¹、-G²、-NO₂、-OR^1a、-O-(CR^4aR^5a)_m-G¹、-O-(CR^4aR^5a)_m-G²、-OC(O)R^1a,-OC(O)N(R^b)(R^3a)、-SR^1a、-S(O)R^2a、-S(O)₂R^2a、-S(O)₂N(R^b)(R^3a)、-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)N(R^b)(R^3a)、-N(R^b)(R^3a)、-N(R^a)C(O)R^1a、-N(R^a)C(O)O(R^1a)、-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3a)、-N(R^a)S(O)₂(R^2a)、-(CR^4aR^5a)_m-NO₂、-(CR^4aR^5a)_m-OR^1a、-(CR^4aR^5a)_m-OC(O)R^1a、-(CR^4aR^5a)_m-OC(O)N(R^b)(R^3a)、-(CR^4aR^5a)_m-SR^1a、-(CR^4aR^5a)_m-S(O)R^2a、-(CR^4aR^5a)_m-S(O)₂R^2a、-(CR^4aR^5a)_m-S(O)₂N(R^b)(R^3a)、-(CR^4aR^5a)_m-C(O)R^1a、-(CR^4aR^5a)_m-C(O)OR^1a、-(CR^4aR^5a)_m-C(O)N(R^b)(R^3a)、-(CR^4aR^5a)_m-N(R^b)(R^3a)、-(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)R^1a、-(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)O(R^1a)、-(CR^4aR^5a)_m-N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3a)、-(CR^4aR^5a)_m-G¹、-CR^4a=CR^5a-G¹、氰基烷基、或卤代烷基；其中R^1a和R^3a每次出现各自独立地为氢、烷基、卤代烷基、G¹、或-(CR^4aR^5a)_m-G¹；R^2a每次出现独立地为烷基、卤代烷基、G¹、或-(CR^4aR^5a)_m-G¹；G²每次出现独立地为环烷基、环烯基或杂环，其中每一G²独立地为未取代，或被1、2、3、4、或5个取代基取代，所述取代基选自烷基、烯基、卤素、氰基、-NO₂、-OR^1b、-S(O)₂R^2b、-C(O)OR^1b、卤代烷基、和氧代；或R¹⁰和R¹¹、或R¹¹和R¹²、或R¹²和R¹³与和它们相连的碳原子一起形成取代的或未取代的苯环、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环、或取代的或未取代的杂芳基；Y¹为N或CH；Y²为NR¹⁴、CR¹⁵R¹⁶、C(O)、或O；Y³为NR¹⁴、CR¹⁵R¹⁶、C(O)、或O，条件是Y²和Y³不同时为NR¹⁴、C(O)、或O，且Y²和Y³一起不是C(O)O、OC(O)、ONR¹⁴、或NR¹⁴O；R¹⁴选自氢、烷基、烷基羰基、卤代烷基、-C(O)-G¹、和-(CR^4aR^5a)_m-G¹；R¹⁵和R¹⁶独立地选自氢、烷基、和卤代烷基；和条件是式(I)化合物不是3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮、3-甲基-9-硝基-2,3,4,4a,5,6-六氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮、9-氨基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢吡嗪并[1,2-a][1,4]苯并二氮杂环庚三烯-7(1H)-酮、1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯、3-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯、3-(2-吡啶-4-基乙基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢吡嗪并[1,2-a][1]苯并氮杂环庚三烯、3-甲基-9-硝基-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯、3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯-9-胺、9-氯-3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯、3-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯、或3,7,7-三甲基-1,2,3,4,4a,5-六氢-7H-吡嗪并[1,2-a][4,1]苯并氧杂氮杂环庚三烯。