[发明专利]治疗异常细胞生长的嘧啶衍生物无效
| 申请号： | 201110021290.4 | 申请日： | 2005-05-02 |
| 公开（公告）号： | CN102127058A | 公开（公告）日： | 2011-07-20 |
| 发明（设计）人： | M·J·卢齐欧;J·C·卡斯 | 申请（专利权）人： | 辉瑞产品有限公司 |
| 主分类号： | C07D403/12 | 分类号： | C07D403/12;C07D401/14;C07D403/14;C07D413/14;A61K31/5377;A61K31/506;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京市柳沈律师事务所 11105 | 代理人： | 刘蕾;沙捷 |
| 地址： | 美国康*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： |
本发明涉及结构式(I)的化合物，其中R1-R4如本文所定义。这种新的嘧啶衍生物可用于治疗哺乳动物异常细胞生长，如癌症。本发明还涉及将这种化合物用于治疗哺乳动物，尤其是人类的异常细胞生长的方法，并涉及含有这种化合物的药物组合物。 |
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| 搜索关键词： | 治疗 异常 细胞 生长 嘧啶 衍生物 | ||
【主权项】：
1.一种结构式1的化合物或其药物可接受的盐，![]()
其中n是1至3的整数；每个R1是独立地选自下列基团的取代基：氢、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-NR5R6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-CO2R12、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7；其中所述的R1取代基-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-NR5R6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-CO2R12、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7任选地被独立地选自下列基团的1个至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6和-CONR5R8；每个R2是独立地选自下列基团的取代基：氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、和-CONR5R6；其中所述的R2取代基-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、和-CONR5R6任选地被独立地选自下列基团的一个至三个部分取代：氢、卤素、羟基、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基R2部分可以任选地被1至3个R12基团取代；R1和R2可以与它们所连接的原子一起形成环状基团-(C3-C10)环烷基或-(C2-C9)杂环基，其中所述的环状基团任选地被选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR5R6、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR5R6、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-NHCOR12、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7，其中所述环状基团的-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基部分可以任选地被1至3个R12基团取代，所述的环状基团中的碳原子任选地被选自下列基团的1至3个单元代替：-(C＝O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR12；R3是选自下列基团的取代基：(a)氢；(b)-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)环烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂环基、-(C1-C9)杂芳基、-NR5R6、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)环烷基、-(CO)(C1-C6)烷基、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)环烷基、-(CO)(C6-C10)芳基、-(CO)(C2-C9)杂环基、-(CO)(C1-C9)杂芳基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO)O(C3-C10)环烷基、-(CO)O(C6-C10)芳基、-(CO)O(C2-C9)杂环基、-(CO)O(C1-C9)杂芳基、-(CO)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)环烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、-SO2N((C3-C6)环烷基)2和-SO2NR5R6，其中所述的-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)杂芳基中的环碳原子任选地被选自下列基团的1至3个单元代替：-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR12；(c)-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环基、和-(C1-C6)烷基-(C2-C9)杂环基，其任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)环烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)杂环基、-(C1-C9)杂芳基、-NR5R6、-NSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)环烷基、-(CO)(C1-C6)烷基、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)环烷基、-(CO)(C6-C10)芳基、-(CO)(C2-C9)杂环基、-(CO)(C1-C9)杂芳基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO)O(C3-C10)环烷基、-(CO)O(C6-C10)芳基、-(CO)O(C2-C9)杂环基、-(CO)O(C1-C9)杂芳基、-(CO)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)环烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、-SO2N((C3-C6)环烷基)2和-SO2NR5R6，其中所述的-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环基、和-(C1-C6)烷基-(C2-C9)杂环基中的环碳原子任选地被选自下列基团的1至3个单元代替：-(C＝O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR12；(d)任选地被选自下列基团的1至3个部分取代的-(C1-C6)烷基：卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)环烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)杂环基、-(C1-C9)杂芳基、-NR5R6、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2-C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)环烷基、-(CO)(C1-C6)烷基、-(CO)CF3、-(CO)(C3-C10)环烷基、-(CO)(C6-C10)芳基、-(CO)(C2-C9)杂环基、-(CO)(C1-C9)杂芳基、-(CO)O(C1-C6)烷基、-(CO)O(C3-C10)环烷基、-(CO)O(C6-C10)芳基、-(CO)O(C2-C9)杂环基、-(CO)O(C1-C9)杂芳基、-(CO)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)环烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、-SO2N((C3-C6)环烷基)2和-SO2NR5R6，其中所述的-(C1-C6)烷基的碳原子任选地被选自下列基团的1至3个单元代替：-(C＝O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR12；并且其中所述的每个R3(b)-(d)取代基、部分或单元任选地被独立地选自下列基团的1至3个基团取代：氢、卤素、羟基、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-C＝N-OH、-C＝N-O(C1-C6烷基)、-NR5R6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-CO2R12、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-NHCOR5、-NR12CONR5R6、和-NR12SO2R7；R4是选自下列基团的取代基：氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、和-(C2-C9)杂环基；其中所述的R4取代基-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基和-(C2-C9)杂环基任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-CN、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-SO2NR5R6、-NR12SO2R7、-SO2R7和-CONR5R8；其中所述-CONR5R8基团的R5和R8可以与它们所连接的原子一起形成-(C2-C9)杂环基；R5和R6均为独立地选自下列基团的取代基：氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-COR12和-SO2R12；其中所述的R5或R6取代基-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-COR12和-SO2R12任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)环烷基、-NH(C2-C9)杂环基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)杂芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)环烷基)2、-N((C2-C9)杂环基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)杂芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R7、SO2NR5R6、NR12SO2R7、-SO2R7、-CONH2、-CONHR7、和-CONR7R8；其中所述-CONR7R8基团的R7和R8可以与它们所连接的氮原子一起形成-(C2-C9)杂环基；R5和R6可以与它们所连接的原子一起形成-(C2-C9)杂环基，其中所述的-(C2-C9)杂环基任选被选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CF3，-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-C＝N-OH、-C＝N-O((C1-C6)烷基)、-NR7R8、-OR12、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R12、-CONR7R8、-CONR5R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NHCOR12、-NR12CONR7R8、和-NR12SO2R7，其中所述-(C2-C9)杂环基的所述-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基部分可以任选地被1至3个R7基团取代，所述的-(C2-C9)杂环基的环碳原子任选地被选自下列基团的1至3个单元代替：-(C＝O)、-SO2、-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR12；R7是选自下列基团的取代基：-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、和-(C1-C9)杂芳基；其中所述的R7取代基-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR122、和-O(C1-C6)烷基；R8是选自下列基团的取代基：氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、和-(C1-C9)杂芳基；其中所述的R8取代基-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、羟基、-CN、-(C1-C6)烷基、-NH2、-NHR9、-NR92、OR9、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R10、-CONH2、-CONHR10，和-CONR10R11；其中所述-CONR10R11的R10和R11可以与它们所连接的氮原子一起形成-(C2-C9)杂环基；R9和R10均为-(C1-C6)烷基；R11是氢或-(C1-C6)烷基；且R12是选自下列基团的取代基：氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、和-(C1-C9)杂芳基；其中所述的R12取代基-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、和-(C1-C9)杂芳基任选地被独立地选自下列基团的1至3个部分取代：氢、卤素、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)环烷基、-NH(C2-C9)杂环基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)杂芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)环烷基)2、-N((C2-C9)杂环基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)杂芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R7、-CONH2、-CONHR7、和-CONR7R8；其中所述-CONR7R8基团的R7和R8可以与它们所连接的原子一起形成-(C2-C9)杂环基，其中，所述杂环基是含有1-9个碳原子和1-4个选自N、O、S(O)n或NR的杂原子或含杂原子部分的环状基团，所述杂芳基是芳香性杂环基。
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