[发明专利]螺-吲哚酮化合物及其作为治疗剂的用途

摘要

本发明涉及具有通式(I)的螺-2-羟基吲哚化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体，或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：其中k、j、Q、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^2d、R^3a、R^3b、R^3c和R^3d均如本文所定义；其可用于治疗和/或预防钠通道介导的疾病或疾病状态，例如疼痛。本发明还公开了包含该化合物的医药组合物，以及该化合物的制备与应用方法。

主权项

1.通式(I)化合物，其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：j与k各自独立为0、1、2或3；Q为-C(R^1a)H-、-C(O)-、-O-、-S(O)_m-(其中m为0、1或2)、-CF₂-、-C(O)O-、-C(O)N(R⁵)-或-N(R⁵)C(O)-；R^1a为氢或-OR⁵；R¹为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、杂芳基、杂环基、-R⁸-C(O)R⁵、-R⁸-C(O)OR⁵、-R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵、-S(O)₂-R⁵、-R⁹-S(O)_m-R⁵(其中m为0、1或2)、-R⁸-OR⁵、-R⁸-CN、-R⁹-P(O)(OR⁵)₂或-R⁹-O-R⁹-OR⁵；或R¹为被-C(O)N(R⁶)R⁷取代的芳烷基，其中：R⁶为氢、烷基、芳基或芳烷基；且R⁷为氢、烷基、卤代烷基、-R⁹-CN、-R⁹-OR⁵、-R⁹-N(R⁴)R⁵、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基；或R⁶和R⁷与其所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；且其中R⁶和R⁷的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基可任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R⁸-CN、-R⁸-OR⁵、杂环基及杂芳基的取代基取代；或R¹为任选地被一个或多个选自-R⁸-OR⁵、-C(O)OR⁵、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基的取代基取代的芳烷基；或R¹为-R⁹-N(R¹⁰)R¹¹、-R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹或-R⁹-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹，其中：每一R¹⁰为氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；每一R¹¹为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁹-OC(O)R⁵、-R⁹-C(O)OR⁵、-R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵、-R⁹-C(O)R⁵、-R⁹-N(R⁴)R⁵、-R⁹-OR⁵或-R⁹-CN；R¹²为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R⁵；且其中R¹⁰与R¹¹的每一芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基任选地被一个或多个选自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R⁸-CN、-R⁸-OR⁵、-R⁸-C(O)R⁵、杂环基及杂芳基的取代基取代；或R¹为杂环基烷基或杂芳烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳烷基任选地被一个或多个选自酮基、烷基、卤素、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁸-OR⁵、-R⁸-C(O)OR⁵、-R⁸-N(R⁴)R⁵、-R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵、-R⁸-N(R⁵)C(O)R⁴、-R⁸-S(O)_mR⁴(其中m为0、1或2)、-R⁸-CN或-R⁸-NO₂的取代基取代；R^2a、R^2b、R^2c及R^2d各自独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁸-CN、-R⁸-NO₂、-R⁸-OR⁵、-R⁸-N(R⁴)R⁵、-N＝C(R⁴)R⁵、-S(O)_mR⁴、-OS(O)₂CF₃、-R⁸-C(O)R⁴、-C(S)R⁴、-C(R⁴)₂C(O)R⁵、-R⁸-C(O)OR⁴、-C(S)OR⁴、-R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵、-C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴、-N(R⁵)C(S)R⁴、-N(R⁵)C(O)OR⁴、-N(R⁵)C(S)OR⁴、-N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)_nR⁴、-N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵、-R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(＝NR⁵)N(R⁴)R⁵及-N(R⁵)C(＝N-CN)N(R⁴)R⁵，其中m各自独立为0、1或2，且n各自独立为1或2；且其中R^2a、R^2b、R^2c及R^2d的每一环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基基团可任选地被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁸-CN、-R⁸-NO₂、-R⁸-OR⁵、-R⁸-N(R⁴)R⁵、-S(O)_mR⁴、-R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵、-R⁸-C(O)R⁴、-R⁸-C(O)OR⁴、-R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴及-N(R⁵)S(O)_nR⁴的取代基取代，其中m各自独立为0、1或2，且n各自独立为1或2；或R^2a、R^2b与其所直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且R^2c与R^2d如上文定义；或R^2b、R^2c与其所直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且R^2a与R^2d如上文定义；或R^2c、R^2d与其所直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠环，且R^2a与R^2b如上文定义；R^3a、R^3b、R^3c及R^3d各自独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R⁸-CN、-R⁸-NO₂、-R⁸-OR⁵、-R⁸-N(R⁴)R⁵、-N＝C(R⁴)R⁵、-S(O)_mR⁴、-OS(O)₂CF₃、-R⁸-C(O)R⁴；-C(S)R⁴、-C(R⁴)₂C(O)R⁵、-R⁸-C(O)OR⁴、-C(S)OR⁴、-R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵、-C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(O)R⁴、-N(R⁵)C(S)R⁴、-N(R⁵)C(O)OR⁴、-N(R⁵)C(S)OR⁴、-N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵、-N(R⁵)S(O)_nR⁴、-N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵、-R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵、-N(R⁵)C(＝NR⁵)N(R⁴)R⁵及-N(R⁵)C(N＝C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵，其中m各自独立为0、1或2，且n各自独立为1或2；或R^3a、R^3b与其所直接连接的碳环原子一起形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，且R^3c与R^3d如上文定义；或R^3b、R^3c与其所直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃基、杂环基、芳基及杂芳基的稠环，且R^3a与R^3d如上文定义；或R^3c、R^3d与其所直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃基、杂环基、芳基及杂芳基的稠环，且R^3a与R^3b如上文定义；R⁴和R⁵各自独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基；或当R⁴和R⁵均连接在相同的氮原子上时，R⁴、R⁵与其所连接的氮原子一起可形成杂环基或杂芳基；且每一R⁸为化学键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链；及每一R⁹为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或支链的亚炔基链。