[发明专利]阿奇霉素脂质体组合药物及其制备

摘要

本发明的特征，其主题是：用分子分散法，以统一的配方、工艺、设备既可大工业化生产脂质组合药物注射剂，又可大工业化生产脂质体组合药物口服制剂；本发明提供了制备阿奇霉素脂质体组合药物的各组分原料摩尔数比配方；本发明提供了制备的阿奇霉素脂质体组合药物冻干针剂及口服制剂工艺；本发明的阿奇霉素脂质体组合药物用于抗菌。

主权项

一种阿奇霉素脂质体组合药物，其特征是，本发明阿奇霉素脂质体组合药物的各组分原料摩尔数比如下：(1)阿奇霉素                     0.03‑0.10(2)磷脂原料                     0.45‑1.20(3)抗氧剂                       0.01‑0.07(4)磷脂膜分子态稀释剂           0.90‑1.50(5)脂质体载药体分散剂及赋形剂   0.90‑3.00(6)表面活性剂                   0.01‑0.07(7)乙醇   ≥85％浓度(体积比，乙醇∶水≥85％，干燥时挥发至尽)  适量(8)注射用磷酸盐缓冲液   0.01‑0.03浓度pH值5.0‑8.0(干燥时挥发至尽)            适量(9)注射用水  (干燥时挥发至尽)  注射用磷酸盐三分之二体积所述原料药优选：阿齐霉素；所述磷脂原料的平均分子量都定义以800D计算，磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂摩尔数比2.5∶1组合物；所述磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1∶1组合物；所述磷脂膜分子态稀释剂，又是抗氧剂，又是络合剂，是二巯丙醇；所述脂质体载药体分散剂，又为赋型剂，为木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5∶1组合物；所述表面活性剂是去氢胆酸钠；脂质体组合药物的各组份原料都应有国家标准，并且都是药用注射剂级的国家标准，既符合国家GMP规范，又符合国家《药品注册管理办法》的规定，以利产业化开发；所述的分子分散法的大工业化生产脂质体组合药物的方法，其特征是，本发明提供所述脂质体组合药物的规范制备步照及方法如下：(1)在溶解罐中，将木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5∶1组合物配料量，在注射用磷酸盐缓冲液中溶解成木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5∶1组合物的15％的重量百分比溶液，将此溶液在121℃蒸汽灭菌20分钟，当溶液温度为20‑25℃时，用截留分子量1000D的超滤膜的超滤柱超滤，除溶液中的热原及热原分子片段，取超滤得到的溶液；再在室温下，将溶液用5％‑8％的分析纯氢氧化钠溶液调pH值8.5，将溶液经0.05μm以下孔径的膜滤过，除去不溶性粒子、高价金属离子、金属离子的沉淀物。将超滤得到的溶液按体积等分为A、B、C三份溶液，再将A、B、C溶液分别用8％的分析纯的盐酸溶液调pH值为5.0‑8.0；(2)将A溶液在制备药用注射剂级的喷雾干燥机中，按喷雾干燥常法工艺及操作：A溶液由设备顶部的喷雾喷咀中与洁净度100级压缩空气(由压缩机来，室温)混合喷出，与设备底部进入的温度150℃‑190℃100级洁净空气(由引风机引来，高温)气液逆流混合，喷雾干燥成120‑150目左右多孔粒子干粉，干燥完毕，干燥物料存放在此设备底部存料室备用；(3)分别加入脂溶性的原料药阿奇霉素、磷脂、磷脂分散剂到乙醇中搅拌溶解完全，制成比重在1.0至1.2的溶液，经过截留分子量1000D的膜超滤，再经0.05μm以下孔径膜滤过，除去热原凝聚粒子、细菌、不溶性粒子；(4)将第(2)步制备的A溶液的组合物干燥颗粒，放到沸腾包衣机中，按沸腾包衣及沸腾干燥常法工艺操作：先将第(3)步制备的磷脂乙醇溶液等体积分三份；在设备底部由引风机引入的空气改为引入经过常法处理的无水、无菌、无油、无0.01μm以上粒径的粒子的室温高纯氮气流(用处理空气方法净化纯氮气，经冷冻干燥器冷凝气流中水和油，经除水除油过滤器过滤除水除油，经除尘过滤器过滤除尘，经除菌过滤器过滤除菌净化)，在加热器中加热到40℃‑65℃温度，由引风机引入到沸腾包衣机中，高纯氮气流的负压控制使物料沸腾高度为400mm‑500mm高为佳；对第(2)步制得的木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5∶1组合物干燥物粒子进行沸腾流化状态下包衣：先将第一份的(三分之一体积的)磷脂乙醇溶液，由泵输送到设备中部的包衣喷咀中与经压缩的洁净级别为100级纯氮气混合，呈喷雾状喷到机中沸腾高度为400mm‑450mm物料(木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5∶1组合物)流的最密集处，在沸腾物料粒子表面包衣，沸腾下的物料同时高度均匀地混和及分散，并极快地使溶剂挥发，形成多孔固体包衣薄层，第一个三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸腾干燥15分钟，再将第一步制备的B溶液也等分三份，将第一份B溶液的体积的三分之一溶液在无水、无菌、无油、无0.001μm以上粒径的粒子的100级纯氮气流中，按上述操作包衣，包衣后，沸腾干燥20分钟，这样进行了第一次包衣‑干燥操作；重复上述包衣‑干燥操作，分别进行第二、第三次两种溶液的第二份、第三份的三分之一体积的溶液按上述操作，进行磷脂液与B溶液的交替包衣‑干燥操作；最外层包衣层是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5∶1组合物微孔干燥物层；第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中残留水份≤1.0％，残留的二巯丙醇≤0.2％；(5)在配料罐中加入与第(1)步用的注射用磷酸盐溶液三分之二体积等同的注射用水，在罐内充氮气与罐外压持平，100转/分钟搅拌速度下，加热至60±5℃；调搅拌转速为500‑700转/分钟，在罐内充氮气下，在30分钟至60分钟内把第(4)步制得的包衣干燥物加入到配料罐中溶解分散完全；加完包衣干燥物后，在罐内充氮气环境下，保持温度60±5℃，并在100转/分钟搅拌下保持60‑120分钟；再在100转/分钟搅拌下，把罐内药液冷却到30‑40℃；再在100转/分钟搅拌下，分别加入抗氧剂还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1∶1组合物及去氢胆酸钠各三分之二配方量溶解完全，并调整药液pH值5.0‑8.0；(6)在保药液持温度在30±5℃范围内，在0.1‑0.2Mpa氮气压下，用0.10μm膜滤过第(5)步制得的药液，取滤过的药液，得到粒径小于100nm的脂质体药液，按药剂学允许该药品的剂量分装脂质体药液到西林瓶中，并半加塞，在冷冻干燥机组的冷冻干燥箱中常法冷冻干燥，至药品固体残留水分为小于2％，二巯丙醇残留量为小于0.2％，真空压塞，轧盖，检验合格后进库；制成阿奇霉素脂质体组合药物的纳米粒径的冻干针剂；或此冻干针剂配成无菌喷雾剂；(7)在100级无菌级别下，将第(6)步滤过的滤膜上截留的大于100nm的脂质体药物颗粒洗到另一配料罐中，洗法是：把滤膜上颗粒洗到三分之一体积C溶液中，测定药液中总磷脂原料的含量，并用三分之二的C溶液调整药液体积，达到控制药液中总磷脂含量在40‑80mg/ml；充高纯氮气下，100转/分钟搅拌速度，30‑60分钟内加热到50±5℃，保持这温度范围搅拌60‑120分钟；再保持充高纯氮气下，100转/分钟转速，分别加入抗氧剂还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1∶1组合物及去氢胆酸钠各三分之一配方量溶解完全；在0.1‑0.2Mpa氮气压下，用0.22μm膜滤过药液除菌；把药液分装到316L的不锈钢托盘中，放到另一台冻干机组的冷冻干燥箱中，常法冷冻干燥，至药物固体中水分含量小于2％，二巯丙醇残留量为小于0.2％；得到脂质体组合药物固体，把脂质体组合药物固体在100级无菌级别下，粉碎至80‑100目，按药剂学允许的剂量，常法制成阿奇霉素脂质体组合药物的无菌肠溶口服制剂，或无菌拴剂；(8)所有生产环境、清洗、灭菌、设备、操作、原料、辅料、注射用水、容器具、工衣、人员都应严格按照国家GMP规范中注射剂无菌及热原标准要求执行，口服制剂也得按注射剂无菌及热原要求执行。