[发明专利]一种制备拉呋替丁的新工艺

摘要

本发明涉及一种拉呋替丁的制备方法，包括制备4-[4-(哌啶-1-基-亚甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)-丁烯-1-胺和制备2-(2-呋喃甲基亚砜基)乙酸，然后在室温下将2-(2-呋喃甲基亚砜基)乙酸融入二氯甲烷中，再在室温下加入溶有4-[4-(哌啶-1-基-亚甲基)吡啶-2-基-氧]-2(Z)-丁烯-1-胺的二氯甲烷溶液，搅拌，分离得拉呋替丁。本发明拉呋替丁制备方法对原有的路线做了改进，其中未使用氢化钠使反应更温和，易于操作，对于其中的中间体片段采用了无毒无害的钼钨金属催化，反应条件更加温和，减轻了环境污染，降低了反应成本。

主权项

一种拉呋替丁的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：A.制备4‑[4‑(哌啶‑1‑基‑亚甲基)吡啶‑2‑基‑氧]‑2(Z)‑丁烯‑1‑胺称取0.2～0.3重量份顺‑4‑氯丁二烯‑1‑胺盐酸盐悬浮于8‑12体积份二氯甲烷中，室温下加入0.4～0.8体积份三乙胺，搅拌至溶液澄清，再加入8‑12体积份溶有1‑3重量份4‑(哌啶‑1‑基‑亚甲基)吡啶‑2‑醇的二氯甲烷或四氢呋喃溶液，室温或回流搅拌至TLC显示化合物4‑(哌啶‑1‑基‑亚甲基)吡啶‑2‑醇反应完毕，硅胶柱层析分离，层析液为甲醇∶乙酸乙酯＝1∶10，得化合物4‑[4‑(哌啶‑1‑基‑亚甲基)吡啶‑2‑基‑氧]‑2(Z)‑丁烯‑1‑胺；B.制备2‑(2‑呋喃甲基亚砜基)乙酸将0.3～0.4重量份2‑(呋喃‑2‑甲基)硫乙酸溶于8‑12体积份乙醇中，加入0.0003‑0.0008重量份钼酸铵，搅拌5‑15分钟，25℃下，加入0.3‑0.9体积份30％H2O2，保温反应5‑15分钟，加入1体积份饱和硫代硫酸钠水溶液终止反应，硅胶柱层析分离，层析液为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2，得产物2‑(2‑呋喃甲基亚砜基)乙酸；C.制备拉呋替丁室温下将0.3～0.4重量份2‑(2‑呋喃甲基亚砜基)乙酸溶入18‑22体积份二氯甲烷中，搅拌下加入0.4‑0.8重量份1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐搅拌3‑5小时后，再在室温下加入溶有0.3‑0.8重量份4‑[4‑(哌啶‑1‑基‑亚甲基)吡啶‑2‑基‑氧]‑2(Z)‑丁烯‑1‑胺的8‑12体积份二氯甲烷溶液，搅拌5‑15小时，TLC监测反应完毕后，硅胶柱层析分离，层析液为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1得到白色固体拉呋替丁。